Güneydoğu Asya ve Doğu Asya bölgelerinde yaygın olarak görülen ve tedavisi oldukça zor olan ekzanodal doğal katil/T hücreli lenfoma (ENKTL) için geliştirilen yenilikçi kombinasyon tedavisinin faz 2 klinik denemesi, umut verici sonuçlar ortaya koydu. Güney Kore ve Singapur’dan önde gelen klinisyen ve bilim insanlarının öncülüğünde gerçekleştirilen bu çok uluslu çalışma, bağışıklık terapileri ile ileri genomik teknolojilerin entegrasyonunun kişiselleştirilmiş kanser tedavisindeki potansiyelini gözler önüne seriyor. Geçtiğimiz yıl saygın hematoloji dergisi Blood’da yayımlanan araştırmanın bulguları, standart tedaviye dirençli veya nüks eden ENKTL hastaları için onaylanmış hedefe yönelik tedavilerin bulunmadığı alanında devrim niteliği taşıyor.
ENKTL, genellikle burun boşluğu ve diğer ekzanodal bölgelerde başlayan nadir bir non-Hodgkin lenfoma alt tipidir. Epstein-Barr virüsü (EBV) ile güçlü bir ilişkiye sahip olan bu kanser türü, Asya topluluklarında Batı ülkelerine göre daha yüksek görülür. Hastalar standart kemoterapiye yanıt vermez ya da hastalık nüksederse prognozları oldukça kötü olur. Bu durum, ENKTL alanında yeni ve etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesini zorunlu kılan önemli bir tıbbi ihtiyaç doğuruyor.
Singapur Ulusal Kanser Merkezi (NCCS) bünyesinde yürütülen moleküler araştırmalar, ENKTL’nin genetik kökenlerini çözme amacı taşıyor. 2020 yılında yayınlanan önemli bir çalışmada PD-L1 genindeki mutasyonların, bağışıklık sistemi üzerindeki kritik rolü olan PD-1 bağlanmasını bozduğu keşfedildi. Bu durum, tümör hücrelerinin bağışıklık gözetiminden kaçmasına neden oluyor. Bu bulgu, PD-1 inhibitörlerinin hastalarda bağışıklık yanıtını güçlendirebileceği fikrini doğurarak, bu moleküler hedef doğrultusunda tedavi tasarımının temelini oluşturdu.
NCCS ekibi, genomik veriler üzerinde makine öğrenimi algoritmaları kullanarak, 260 ENKTL hastasının genetik dizilimlerini analiz etti. Singapur, Çin, Belçika ve Tayvan’dan toplanan verilerle oluşturulan bu modelde, 13 gen mutasyonu hastaların tedavi yanıtlarını yüksek doğrulukla tahmin edebiliyor. Uluslararası hasta gruplarında da doğrulanan bu prognostik model, klinik karar alma süreçlerinde hastaların risk gruplarını belirleyip bireye özgü tedavi stratejileri geliştirilmesine olanak sağlıyor.
NCCS ve Güney Kore’nin Lenfoma Sağkalımını İyileştirme Konsorsiyumu (CISL) arasındaki iş birliği, bu temel bilimsel bulguları klinik denemelere taşımayı mümkün kıldı. 2021 yılında başlayan faz 2 klinik denemeye, Güney Kore’de altı merkezde toplam 37 hasta dahil edildi. Nükseden veya tedaviye dirençli ENKTL hastalarında cemiplimab adındaki PD-1 inhibitörü ile isatuximab adlı CD38 hedefli monoklonal antikorun kombine kullanımı denendi. Enfeksiyona karşı bağışıklık sistemini iki farklı yolla harekete geçirmeyi amaçlayan bu tedavi, intravenöz yoldan hastalar iki yıl boyunca veya hastalık ilerleyene ya da toksisite gelişene kadar sürdürüldü.
Klinik deneme sonuçları oldukça umut verici. Hastaların %51’i tümör yükünde %80’in üzerinde azalma ile tam yanıt gösterdi. Ek %14’ü ise kısmi yanıt elde ederek, toplam objektif yanıt oranı %65’e ulaştı. Tedaviye yanıt veren hastalarda yanıt süresi ortalamada 21 ay olarak saptandı. Bu sonuçlar, hem etkinlik hem de kalıcılık açısından kombine immünoterapi rejiminin başarılı olduğunu gösteriyor ve bu zor vakalarda yeni bir tedavi alternatifi olabileceğini kanıtlıyor.
Detaylı genomik analizler, önceki biyolojik hipotezleri destekledi. Özellikle PD-L1 geninin 3’üncü UTR bölgesindeki mutasyona sahip üç hasta tam yanıt gösterdi. Bu bulgu, söz konusu mutasyonun tedavi cevabını yüksek oranda öngören önemli bir biyobelirteç olduğunu doğruluyor. Aynı zamanda 2022 yılında geliştirilen genomik prognostik modelin klinik uygulamaya uyarlanabilirliği, yeni tedavi yaklaşımlarının ortaya çıkışında rehberlik edici nitelik taşıyor.
İmmünofenotiplendirme çalışmaları, tedaviye olumlu yanıt veren hastalarda regülatör T hücrelerinin (Tregs) beklenmedik şekilde yüksek seviyelerde olduğunu ortaya koydu. Tregs’in kanser mikroçevresinde bağışıklık yanıtını bastırıcı özellikleri iyi bilinmekle birlikte, ENKTL tedavisinde bu hücrelerin rolü yeni bir araştırma ve potansiyel hedef alanı olarak öne çıkıyor. Bu bulgu, bağışıklık kaçış mekanizmalarını daha iyi anlamak ve ilerde yeni terapötik stratejiler geliştirmek için önemli bir adım olabilir.
NCCS uzmanları, bu çalışmanın moleküler biyomarkerların immünoterapi stratejilerine entegrasyonunun önemini vurguladığını belirtiyor. Lenfoma alanında spesifik genetik anormalliklerin tedavi yanıtlarıyla ilişkilendirilmesi, kişiselleştirilmiş onkolojinin gelecek vizyonunu şekillendiriyor. Araştırmanın eş yazarı Doçent Dr. Ong Choon Kiat, genetik mutasyonlarla terapi sonuçlarını bağdaştırmanın, ENKTL tedavisinde dönüm noktası olduğunu ifade etti.
Çalışmanın bir diğer eş yazarı Dr. Lim Jing Quan ise uluslararası iş birliğinin ve teknolojik yeniliklerin kritik önemini vurguladı. Yeni nesil dizileme ve ileri veri analiz yöntemleri sayesinde tümör heterojenitesinin ve direnç mekanizmalarının çözülebildiğini belirten Lim, laboratuvar bulgularının klinik faydaya dönüştürülmesinde çok disiplinli yaklaşımların vazgeçilmez olduğunu dile getirdi.
NCCS araştırma ekibi, tedaviye yanıt vermeyen hastaların genomlarını incelemeye ve yeni mutasyonları, biyolojik yolları keşfetmeye devam ediyor. Yüksek Tregs düzeylerinin bağışıklık sisteminden kaçma mekanizmasının bir parçası olabileceği düşüncesi, gelecekteki ilaç geliştirme çalışmalarına ışık tutuyor. Ayrıca retrospective analizler sürdürülerek prognostik modelin geçerliliği pekiştirilmeye çalışılıyor ve klinik etkisinin daha geniş kapsamlı hale getirilmesi hedefleniyor.
Sonuç olarak, cemiplimab ve isatuximab kombinasyonunun uygulandığı bu faz 2 klinik deneme, ileri emoterapötik yaklaşımların relaps veya refrakter ENKTL tedavisinde önemli bir milat olabileceğini gösteriyor. Klinik sonuçların ötesinde, derin moleküler karakterizasyon ile bağışıklık tedavilerinin harmanlanması, kanser tedavisinde yeni bir çağın habercisi olarak kabul ediliyor ve hastalara umut ışığı sunuyor.
Singapur Ulusal Kanser Merkezi, kanser araştırmaları ve bakımı alanındaki liderliğini pekiştirmeye devam ediyor. Goh Cheng Liang Proton Terapi Merkezi gibi ileri teknolojiyle donatılmış tesisleri ile NCCS, yenilikçi tedavi yöntemlerini hassas tıp ile harmanlayarak bölgesel ve global çapta kanser tedavisinde çığır açan yaklaşımlar geliştiriyor.
—
Araştırma Konusu: İnsanlar
Makale Başlığı: Efficacy of Combined CD38 and PD1 Inhibition with Isatuximab and Cemiplimab for Relapsed/Refractory NK/T-Cell Lymphoma
Haberin Yayın Tarihi: 16 Nisan 2025
Web References: http://dx.doi.org/10.1182/blood.2024027109
Doi Referans: 10.1182/blood.2024027109
Resim Credits: National Cancer Centre Singapore
Anahtar Kelimeler: Ekzanodal NK/T hücreli lenfoma, ENKTL, immünoterapi, cemiplimab, isatuximab, PD-1, CD38, genomik biyobelirteçler, kişiselleştirilmiş tıp, lenfoma, faz 2 klinik deneme, regülatör T hücreleri, NCCS
