İleri Evre Hepatosellüler Karsinomda İkinci Basamak Tedavi Seçenekleri: Tislelizumab ve Lenvatinib Kombinasyonunun Monoterapiye Üstünlüğü
Hepatosellüler karsinom (HCC), özellikle ileri evre hastalıklarda yüksek mortalite oranları ve sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle onkoloji alanında ciddi bir zorluk teşkil etmektedir. Birinci basamak tedavide sıklıkla kullanılan lenvatinib, anjiyogenez yolaklarını hedefleyen bir tirozin kinaz inhibitörü olarak etkilidir ancak zamanla direnç gelişmekte ya da tedavi etkisiz hale gelmektedir. Bu durum, lenvatinib tedavisi başarısız olan hastalar için etkili ikinci basamak stratejilerin geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü olan tislelizumab, lenvatinib sonrası dönemde umut vaat eden bir aday olarak ön plana çıkmaktadır.
2019-2023 yılları arasında gerçekleştirilen tek merkezli retrospektif bir çalışmada, BCLC evre C düzeyindeki ileri hepatosellüler karsinomlu ve lenvatinib sonrası progresyon gösteren 51 hasta, tedavi tiplerine göre iki gruba ayrılmıştır. Tislelizumab monoterapisi alan hastalar (T grubu) ile tislelizumab ve lenvatinib kombinasyon tedavisi (TL grubu) alan hastaların sağkalım süreleri, hastalık progresyonuna kadar geçen süre ve tedavi güvenilirlikleri karşılaştırılmıştır. Çalışma, ikinci basamak tedavi seçiminde karışık modların etkinliğini ve hastaya özel yaklaşımın önemini vurgulamaktadır.
Analiz edilen veriler, kombinasyon grubunda median progresyonsuz sağkalımın 6.8 ay olarak hesaplandığını; monoterapi grubunda ise bu sürenin 4.5 ay olduğunu göstermektedir. İstatistiksel açıdan anlamlı bulunan bu fark (p=0.003), lenvatinib kullanımının durdurulmadan immün kontrol noktası inhibitörü ile birlikte verilmesinin hastalık kontrolünü uzattığını ortaya koymaktadır. Ayrıca, genel sağkalım süreleri de benzer şekilde TL grubunda 14.0 ay, T grubunda ise 10.4 ay olarak tespit edilmiştir ve bu fark da anlamlıdır (p=0.012). Bu sonuçlar, lenvatinib direncine rağmen eş zamanlı kullanımıyla sinerjistik bir etki yaratılabileceğini desteklemektedir.
Hastalardaki tümör yanıt oranları ve hastalık kontrol oranları ise kombine tedavi lehine olmasına karşın istatistiksel anlamlılık açısından sınıra yaklaşmıştır; tümör yanıt oranı TL grubunda %20, T grubunda %7,7 iken p-değeri 0.202’dir. Hastalık kontrol oranlarında benzer şekilde %64’e karşı %53.8 gözlemlenmiş ancak p değeri 0.461 olarak belirlenmiştir. Bu durum, daha büyük hasta gruplarında daha detaylı çalışmaların gerekliliğine işaret etmiş, tümör biyolojisi ve immün modülasyon arasındaki karmaşık ilişkiyi göstermiştir.
Çalışmanın dikkat çekici bir yönü, karaciğer fonksiyonlarının tedavi sonuçları üzerindeki etkisinin değerlendirilmesidir. Child–Pugh skoruna göre iyi karaciğer rezervine sahip (Child–Pugh A) hastalar, kombine tedaviden anlamlı bir genel sağkalım avantajı elde ederken medyan sağkalım 14.0 ay ile 12.0 ay arasında fark yaratmıştır (p=0.013). Öte yandan, Child–Pugh B olan ve karaciğer fonksiyonu bozulan hastalarda kombinasyonun sağkalım üzerine anlamlı etkisi göstermemesi, karaciğer sağlığının tedavi başarısında kritik olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgu, ileri evre HCC’de kişiselleştirilmiş tedavi planlamasının önemini bir kez daha gündeme taşımıştır.
Kox regresyon modelleriyle yapılan analizlerde, Child–Pugh B durumu ve monoterapi tedavi seçimi genel sağkalımı olumsuz etkileyen bağımsız prognostik faktörler olarak belirlenmiştir. Progresyonsuz sağkalım açısından ise sadece monoterapi negatif bir faktör olurken, karaciğer fonksiyon bozukluğunun bu parametre üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. Bu durum, lenvatinib ve tislelizumab kombinasyonunun karaciğer fonksiyon yetersizliğinin hastalık progresyonu üzerindeki etkisini bir ölçüde telafi edebileceğini düşündürmekte, fakat genel hayatta kalma açısından karaciğer sağlamlığının halen belirleyici olduğunu göstermektedir.
Güvenlik profili açısından, iki tedavi grubu arasında benzerlikler dikkat çekmiştir. Kombinasyon tedavisi alan hastalarda en sık bildirilen tedavi ilişkili yan etkiler; el-ayak deri reaksiyonları (%32), hipertansiyon (%28), ishal (%32) ve hipotiroidizm (%20) olmuştur. Yaklaşık dört hastadan birinde ciddi (3. derece ve üzeri) yan etkiler bildirilmiş ve bu durumlar da genelde ciddi ancak yönetilebilir ve hastaların tedavi uyumunu önemli oranda engellememiştir. Bu güvenlik sonuçları, ileri karaciğer hastalığı olan hastalarda bile agresif tedavi kullanabilmenin mümkün olabileceğine dair umut vermektedir.
Klinik uygulamada, ileri evre hepatosellüler karsinom hastalarında tedavi yönetimi sıklıkla karaciğer fonksiyonlarına bağlı olarak kısıtlanmaktadır. Lenvatinib ve PD-1 inhibitörü tislelizumab kombinasyonunun benzer yan etki profiline sahip olması, bu yaklaşımın klinik rutin içinde uygulanabilirliğini artırmakta ve tedavi seçeneklerini zenginleştirmektedir. Bu çalışma, monoterapinin yerine geçtiği ikinci basamak tedavilerde kombinasyon kullanımını destekleyen önemli kanıtlar sunmaktadır.
Moleküler düzeyde ise lenvatinibin antianjiyojenik etkisini sürdürmesinin, tümör mikromilieu üzerinde baskı oluşturarak immün hücre infiltrasyonunu artırdığı ve bu sayede PD-1 blokajıyla tetiklenen T hücresi sitotoksisitesini güçlendirdiği öngörülmektedir. Bu çok yönlü etki mekanizması, HCC’de bağışıklık direncini yenmeyi amaçlayan birleşik tedavilere dair artan literatürle uyumludur ve tedavi etkinliğinin biyolojik temelini sağlamaktadır.
Çalışmanın gerçek dünya koşullarında yapılması, kontrollü klinik ortamların dışındaki hasta heterojenliği ve eşlik eden komorbidite varlığı gibi unsurların tedavi başarısına etkisini daha iyi anlamaya olanak tanımıştır. Bununla birlikte, çalışmanın retrospektif ve tek merkezli olması sonucu genelleştirilebilirlik açısından sınırlılıklar getirmekte ve daha geniş, prospektif çalışmalara ihtiyaç bırakmaktadır. Ancak elde edilen bulgular mevcut literatürle uyumlu olarak ileri araştırmalara ışık tutmaktadır.
Sonuç olarak, ileri evre BCLC C evresi hepatosellüler karsinom hastalarında lenvatinib tedavisi başarısızlığında, tislelizumab ile yenilenen kombinasyon tedavisinin sağkalım avantajı sağladığı, hastaların karaciğer fonksiyon durumuna göre tedavi stratejisinin kişiselleştirilmesinin gerekliliği vurgulanmıştır. Tolerabilitenin de yüksek olması, bu tedavi yaklaşımının klinik uygulamada tercih edilmesine zemin hazırlamaktadır. Bu çerçevede, lenvatinib dirençli hastalarda bile kombine tedavi seçeneğinin sağkalımı artırarak yaşam kalitesini koruyabileceği ve tedavi seçeneklerini genişletebileceği ortaya konmuştur.
Gelecekte yapılacak çalışmaların, kombinasyon tedavisinin yanıtını öngörebilecek biyobelirteçlerin araştırılması, dozlama optimizasyonu ve lokal uygulamalarla entegrasyon gibi konulara odaklanması beklenmektedir. Ayrıca, farklı hasta popülasyonlarında çok merkezli ve prospektif araştırmaların yapılması, bu stratejinin rolünün netleşmesine katkı sağlayacak ve ileri hepatosellüler karsinom yönetiminde yeni standartların oluşturulmasına imkan tanıyacaktır.
Bu yenilikçi çalışma, ileri evrede olduğu kadar karaciğer fonksiyonları bozuk hastalarda da etkinliğin değerlendirilmesiyle daha kişiselleştirilmiş ve iyileştirilmiş tedavi algoritmalarının yolunu açmıştır. Lenvatinib sonrası direnç gelişmiş hastalarda tislelizumab ile desteklenen kombinasyon tedavisi, tedavi paradigmasını dönüştürebilecek umut vadeden bir yaklaşımdır.
—
Araştırma Konusu:
İleri evre hepatosellüler karsinomda lenvatinib başarısızlığı sonrası tislelizumab plus lenvatinib kombinasyonu ve tislelizumab monoterapisinin karşılaştırmalı etkinlik ve güvenilirliği
Makale Başlığı:
Comparative efficacy of tislelizumab plus lenvatinib and tislelizumab alone against advanced hepatocellular carcinoma after lenvatinib failure: a real-world study
Web References:
https://doi.org/10.1186/s12885-025-14092-1
Doi Referans:
https://doi.org/10.1186/s12885-025-14092-1
Resim Credits:
Scienmag.com
Anahtar Kelimeler:
ileri evre hepatosellüler karsinom, BCLC evre C HCC, lenvatinib dirençli HCC tedavisi, tislelizumab lenvatinib kombinasyonu, immün kontrol noktası inhibitörleri, ikinci basamak tedavi, karaciğer fonksiyonuna göre tedavi, progresyonsuz sağkalım, genel sağkalım, yan etki profili, gerçek dünya çalışması, kişiselleştirilmiş kanser tedavisi
