Melanom, cilt kanserleri arasında daha az görülmesine rağmen, agresif seyri ve yüksek ölüm riski nedeniyle günümüzde en önemli sağlık sorunlarından biridir. Bu kanser türünün metastaz yapma hızı oldukça yüksek olup, tedavi süreçlerinde başarıyı doğrudan etkileyen bir faktör olarak kabul edilmektedir. Melanomun gelişiminde en kritik çevresel etken ise, uzun süreli ultraviyole (UV) ışınlarına maruz kalmaktır. Güneşten gelen UV ışınları, cilt hücrelerinde yoğun oksidatif stres ve enflamatuar yanıtların tetiklenmesine neden olarak foto-oksidasyon adı verilen bir süreçle hücresel yapıları zarar verir. Bu zararlı reaksiyonlar, melanoma oluşumunda ve hastalığın ilerlemesinde temel biyokimyasal mekanizmalardan biridir.
Fotobiolojik süreçler, ışık maruziyetine bağlı hem risklerin hem de terapötik uygulamaların temelini oluşturur. Deride doğal olarak bulunan fotosensitizasyon molekülleri, UV ve görünür ışığı absorbe ederek foton enerjisini kimyasal olarak aktif türlere dönüştürür. Bu türler arasında en kritik rolü reaktif oksijen türleri (ROS) üstlenir. Serbest radikaller ve singlet oksijen gibi bu yüksek reaktiviteye sahip oksidantlar, membran lipidleri ve proteinlere doğrudan zarar vererek hücresel yapıda ciddi bozukluklara yol açabilir. İlginçtir ki, foto-oksidasyonun kanser oluşumundaki etkisiyle çelişen bir şekilde, bu süreçler fotodinamik terapi (PDT) kapsamında tümör hücrelerinin seçici olarak yok edilmesinde kullanılmaktadır.
São Paulo Üniversitesi bünyesinde faaliyet gösteren Redoxoma Araştırma Merkezi, melanoma tedavisinde sterol oksidasyon ürünlerinin redoks biyolojisi alanında devrim niteliğinde gelişmeler sunmuştur. Profesör Sayuri Miyamoto önderliğindeki ekip, ergosterol ve 7-dehidrokolesterol (7-DHC) adlı membran sterollerinin oksidatif modifikasyonlarını ve fotodinamik terapi koşullarında melanoma hücreleri üzerindeki sitotoksik etkilerini mercek altına almıştır. Bu steroller, hücre membranının yapısal bütünlüğünü ve fonksiyonlarını düzenleyen lipid ailesinin temel üyelerindendir. Oksidatif durumlarının değişmesi hücre sağkalımı üzerinde doğrudan etkiler yaratabilmektedir.
Yapılan araştırmada, bu sterollerin foto-oksidasyon yoluyla endoperoksit adı verilen ve moleküllerinde peroksit köprüsü içeren oldukça stabil ve biyolojik olarak aktif okside türevleri oluşturduğu belirlenmiştir. Özellikle, singlet oksijen aracılı (tip II) oksidasyon sonucu oluşan ergosterol ve 7-DHC endoperoksitleri, orijinal sterol moleküllerine kıyasla melanoma hücre membranlarını bozma ve hücre ölümünü tetikleme kapasitesi açısından önemli ölçüde artırılmış sitotoksik etki göstermiştir. Bu bulgular, bu oksidasyon ürünlerinin fotodinamik tedavi stratejilerinde potansiyel ajanlar olarak kullanılabileceğinin sinyallerini vermektedir.
Hücre membranlarının yapısını detaylı incelemek çalışmanın temelini oluşturmuştur. Membran, esas olarak fosfolipit çift katmanından oluşur, içerisinde steroller yer alır. Bu steroller, membran sıvılığını, geçirgenliğini ve oksidatif saldırılara karşı direnci düzenler. Foto-oksidasyon iki temel mekanizma ile gerçekleşir: Tip I ve Tip II. Tip I mekanizmasında süperoksit anyonları ve hidroperoksil radikalleri gibi radikal türleri üretilirken, Tip II mekanizmasında yüksek reaktif singlet oksijen molekülü doğrudan membran lipidlerini okside eder. Araştırma, bu mekanizmalar altında sterollerin koruyucu rollerinin değişkenlik gösterdiğini ortaya koymuştur.
Çalışmada, radikal aracılı Tip I oksidasyonunda ergosterol ve 7-DHC’nin membran koruyucu etkilerinin daha belirgin olduğu gözlenirken; singlet oksijen kaynaklı Tip II reaksiyonlarında ise kolesterolün daha güçlü koruma sağladığı anlaşılmıştır. Kolesterolün membranı organize etme özelliği, singlet oksijenin doymamış lipitlere ulaşmasını engelleyerek, bu bağlamda membran içi antioksidan görevi gördüğüne işaret etmektedir. Bu farklı işlevler, membran bileşimindeki ince denge ve foto-oksidatif hasara karşı hücre direncinin karmaşıklığını yansıtmaktadır.
Sterollerin membranları koruyan antioksidan rollerine rağmen, oksidasyonları sonucunda zararlara yol açacak ürünler meydana gelmektedir. Ergosterol ve 7-DHC’den oluşan endoperoksitler, yükselen stabilite ve biyolojik aktiviteyle bu oksidasyonun en önemli sonucu olarak tanımlanmıştır. Önceki yüksek etki faktörlü yayınlarda bildirildiği üzere, 7-DHC lipid peroksidasyonuyla ilişkili ferroptozis adlı demir bağımlı hücre ölümüne karşı antioksidan koruma sağlayabilmektedir. Ancak bu koruyucu etki, sterollerin oksidasyonuna ve biyolojik olarak aktif türevlerinin ortaya çıkmasına neden olarak, hücre canlılığı ve ölümü arasında hassas bir denge oluşturur.
Ergosterol, esas olarak maya hücrelerinde bulunmakla birlikte, yapısal olarak 7-DHC’ye oldukça benzeyen bir steroldür. Bu sterolün oksidatif membran hasarındaki rolü uzun yıllardır tam olarak aydınlatılamamıştır. Redoxoma ekibi, ergosterolün oksidatif davranışlarını memeli sterolleri ile karşılaştırarak bu bilgi boşluğunu doldurmuş ve ergosterolün oksidasyonunun endoperoksit oluşumuyla sonuçlandığını ve bunun membran dinamikleri ile melanoma hücre hassasiyetine ciddi etkileri olduğunu ortaya koymuştur.
Deneyler, yaygın kullanılan insan melanoma hücre hattı A375 üzerinde gerçekleştirilmiştir. Sterollerin ve türev endoperoksitlerinin sitotoksik etkileri, fotodinamik terapi simülasyonu altında Tip I ve Tip II oksidatif reaksiyon koşullarında test edilmiştir. Özellikle, singlet oksijen aracılı üretilen ergosterol ve 7-DHC endoperoksitlerinin, oksitlenmemiş sterollere kıyasla melanoma hücre canlılığını anlamlı ölçüde azalttığı gözlenmiştir. Bu veriler, bu oksidasyon ürünlerinin melanom tedavisinde doğrudan veya destekleyici ajanlar olarak kullanım potansiyeline işaret etmektedir.
Geleceğe yönelik çalışmalar, endoperoksit konsantrasyonlarının ve uygulanan radyasyon dozajlarının terapötik etkinlikleri ve güvenlik profilleri üzerindeki etkisini detaylandırmayı amaçlamaktadır. Bu tip araştırmalar, biyokimyasal mekanistik bulguların klinik uygulamalara dönüşmesini sağlayarak, invaziv cerrahi ve agresif kemoterapi dışındaki seçeneklerin artırılmasına katkıda bulunacaktır. Melanom hastaları için hedeflenmiş, yan etkileri düşük ve etkili fotodinamik tedavilerin geliştirilmesi kritik bir ihtiyaçtır.
Bu önemli araştırma, Brezilya’nın önde gelen bilimsel teşkilatı São Paulo Araştırma Fonu (FAPESP) tarafından desteklenmiştir. FAPESP, uluslararası iş birliğini teşvik eden ve araştırmalarda yeniliği ön planda tutan bir kurum olarak, sağlık alanındaki küresel zorlukları ele alan projelerin gelişimine katkı sağlamaktadır. Bu çalışma, özellikle São Paulo başta olmak üzere Brezilya’daki bilimsel mükemmeliyetin uluslararası düzeyde tanıtımı için anlamlı bir örnek oluşturmaktadır.
Sonuç olarak, lipid oksidasyonu ve membran biyokimyası ile klinik onkoloji arasındaki bu karmaşık ilişki daha net anlaşılmıştır. Sterol foto-oksidasyonunun mekanistik detaylarına dair özgün bilgiler, melanom üzerine geliştirilecek yeni nesil fotodinamik terapi yaklaşımlarına zemin hazırlamaktadır. Bu yaklaşımlar, hücre ölümü ve canlılığı arasındaki kırılgan dengeyi hassas biçimde kontrol ederek tedavide özgüllük ve yan etki azaltımı vadetmektedir. Redoks biyokimyasının sunduğu fırsatlar, agresif cilt kanserleriyle mücadelede çığır açıcı çözümler olarak öne çıkmaktadır.
—
**Araştırma Konusu**:
Redoks biyolojisi açısından sterol oksidasyonu ve melanom hücrelerinde fotodinamik terapi etkileri
**Makale Başlığı**:
Comparative study of ergosterol and 7-dehydrocholesterol and their endoperoxides: Generation, identification, and impact in phospholipid membranes and melanoma cells
**Haberin Yayın Tarihi**:
21 Ocak 2025
**Web References**:
https://bv.fapesp.br/en/auxilios/58576
https://redoxoma.iq.usp.br/?hl=en
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/php.14059
**Doi Referans**:
10.1111/php.14059
**Resim Credits**:
Redoxoma
**Anahtar Kelimeler**:
Melanom hücreleri, Hücre tedavileri, Steroller, Ultraviyole radyasyon, Redoks reaksiyonları, Cilt hücreleri
