İleri evre akciğer kanseri tedavisinde çığır açan bir gelişme olarak, osimertinib tedavisine karşı gelişen direnci aşmak amacıyla yeni bir yöntem geliştirildi. Non küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) hastalarında sıkça rastlanan epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) mutasyonlarına yönelik kullanılan osimertinib, günümüzün en etkili üçüncü nesil tirozin kinaz inhibitörlerinden (TKI) biri olarak kabul ediliyor. Ancak, tedavide genellikle MET amplifikasyonu gibi sekonder genetik değişikliklerin yol açtığı direnç mekanizmaları ortaya çıkıyor. Bu zorluğun üstesinden gelmek için Çin Üniversitesi’nden Prof. Kenneth To ve Queen Elizabeth Hastanesi’nden Dr. William Cho liderliğindeki araştırmacılar, ilaçların yeniden kullanımı yöntemini uygulayarak fexofenadin adlı bilinen bir antihistamini MET yolunu hedefleyen potansiyel bir inhibitör olarak ortaya çıkardı.
Son on yıl içerisinde, EGFR mutasyonlu NSCLC hastalarına yönelik geliştirilen osimertinib gibi üçüncü nesil EGFR inhibitörleri, hastaların yaşam süresini artırmada devrim yarattı. Bununla birlikte, MET yolundaki amplifikasyon gibi genetik değişimler, hücrelerin EGFR sinyalini bypass ederek ilaçlara karşı direnç geliştirmelerine yol açıyor. Bu durum, hastalar için uzun süreli klinik faydayı kısıtlıyor ve tedavi başarısızlıklarına neden oluyor. MET amplifikasyonunun tetiklediği bu yolaklar, EGFR hedefli tedavilerin etkinliğini azaltarak hastalığın ilerlemesini kolaylaştırıyor.
Araştırmacılar, DRAR-CPI (Chemical-Protein Interactome tabanlı ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı) isimli bilgisayar destekli bir ilaç tarama aracı kullanarak, daha önce onaylanmış ilaçların MET yolunu engelleme potansiyelini sistematik bir şekilde araştırdı. Kimyasal-protein etkileşiminin sistematik analiziyle, mevcut MET inhibitörlerine benzer biyokimyasal özelliklere sahip olabilecek moleküller arasında tarama yapıldı. Bu kapsamlı analiz neticesinde, fexofenadin ismi beklenmedik ancak güçlü bir MET inhibitörü olarak öne çıktı.
Fexofenadin, global çapta alerjik rinit ve kronik ürtiker tedavisinde yaygın şekilde kullanılan, bilinen güvenlik profiline sahip bir antihistaminik ilaçtır. Uzun süredir kullanılan bu ilacın farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri iyi tanımlanmıştır. Bu durum, onkolojik kullanıma yönelik yeniden konumlandırma açısından büyük avantaj sağlıyor. Laboratuvar ortamında yapılan biyokimyasal ve hücresel testlerle, fexofenadinin rekombinant MET kinaz aktivitesini doğrudan inhibe ettiği doğrulandı. Ayrıca, MET amplifikasyonu nedeniyle osimertinibe dirençli NSCLC hücrelerinde, fexofenadin MET ve bağlantılı sinyal yolağı proteinlerinin fosforilasyonunu anlamlı ölçüde azalttı.
Araştırmada ayrıca kinome-genelinde yapılan profil analizleri (KINOME taraması), fexofenadinin atağının FDA onaylı MET inhibitörü olan kabozantinib ile benzerlik taşıdığını ortaya koydu. Bu sonuç, fexofenadinin MET’nin sinyalizasyonunu etkili biçimde engelleyebileceği anlamına gelirken, ilaç dozlama ve güvenlik parametreleri konusunda halihazırda net bilgiler bulunması klinik uygulamayı hızlandırabilir. Bu durum, yeni bir MET inhibitörünü sıfırdan geliştirmekten çok daha avantajlıdır.
Araştırmanın en dikkat çekici bulgularından biri, fexofenadin ve osimertinib kombinasyonunun MET amplifikasyonu ve EGFR T790M mutasyonu taşıyan NSCLC hücrelerinde sinerjik etki göstermesidir. Bu kombinasyon, hücresel proliferasyonu tek başına kullanılan ilaçlardan daha kuvvetli biçimde engelledi ve direnç mekanizmalarını ortadan kaldırdı. Gen ifadelerini analiz eden transkriptomik çalışmalar ise fexofenadinin metastazla ilişkili biyolojik yolakları da modüle ettiğini göstererek, bu ilacın sadece direnç aşmakla kalmayıp tümörün ilerleme ve yayılma potansiyeli üzerinde de etkili olabileceğine işaret etti.
Hayvan modelleri düzeyindeki çalışmalar, özellikle hasta kaynaklı tümör xenograft (PDX) modelleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Bu modeller insan tümörlerinin moleküler heterojenitesini ve klinik özelliklerini yansıtması bakımından kanser araştırmalarında altın standart olarak kabul edilir. Bu PDX modellerinde, osimertinibe dirençli tümörlere yönelik fexofenadin-osimertinib kombinasyon tedavisi anlamlı tümör küçülmeleri sağladı. Üstelik bu etkinlik, model hayvanlarda belirgin yan etki veya toksisite yaratmadan başarıldı.
Bu araştırmanın anlamı büyüktür; çünkü sık kullanılan ve ekonomik bir antihistaminik olan fexofenadinin, kritik bir ilaç direnci yolu olan MET hattını etkileyerek kanser tedavisinde yeni bir kapı açması mümkündür. Gelişmiş bilgisayar destekli biyolojik analiz yöntemleri sayesinde ilaç geliştirme sürecinin zaman ve maliyet açısından önemli ölçüde kısalması sağlanmıştır. Böylece mevcut tedavi stratejilerine güçlü bir destek sağlanabilmektedir.
Dahası, bu çalışma bir anlayış değişikliğine işaret eder; yani kanser hücrelerinde ortaya çıkan ilaç direncinin, moleküler etkileşim ağlarının derinlemesine incelenmesi ve bu etkileşimleri hedefleyen ilacların akıllıca seçilmesiyle geri çevrilebileceğini göstermektedir. Bu yaklaşım sadece NSCLC için değil, direnç mekanizması farklı moleküler yollarla gelişen diğer kanser türleri için de uygulanabilir. Böylece, kişiye özel tedavi seçeneklerinin geliştirildiği bir veri odaklı ilaç yeniden kullanım paradigması mümkün olabilir.
Önümüzdeki aşamada, fexofenadinin osimertinib ile kombine kullanımı için geniş çaplı klinik araştırmalar yapılması gereklidir. Bu araştırmalar, hem etkinlik hem de güvenlik boyutuyla bu yenilikçi tedavi stratejisinin insanlarda uygulanabilirliğini inceleyecektir. Ayrıca biyobelirteç analizleri, tedaviye en iyi yanıt verecek hasta gruplarının belirlenmesini sağlayarak kişiselleştirilmiş onkoloji uygulamalarını destekleyecektir. Böylece hem etkili hem de maliyet açısından sürdürülebilir tedavi protokolleri geliştirilebilir.
Sonuç olarak, Prof. Kenneth To, Dr. William Cho ve ekibinin başarılı çalışması, hesaplamalı ilaç keşfi, moleküler onkoloji ve klinik farmakolojinin kesişiminde yenilikçi bir adım atmıştır. Fexofenadinin beklenmedik bir MET inhibitörü rolü üstlenmesi ve osimertinib direncini kırması, akciğer kanseri hastaları için yeni tedavi kombinasyonlarına kapı açmaktadır. Bu tür yaklaşımlar, kanserle mücadelede yaşam süresini uzatırken yaşam kalitesini artırmak adına umut vadeden başlangıçlardır.
—
Araştırma Konusu: Osimertinib direncinin üstesinden gelmek için fexofenadinin MET inhibitörü olarak kullanımının araştırılması ve non küçük hücreli akciğer kanserinde tedavi etkinliğinin artırılması.
Makale Başlığı: Fexofenadine Overcomes Osimertinib Resistance by Inhibiting c‐Met in Non‐Small Cell Lung Cancer
Haberin Yayın Tarihi: 14 Nisan 2025
Web References: http://dx.doi.org/10.1002/mog2.70019
Resim Credits: Kenneth To
Anahtar Kelimeler: hesaplamalı ilaç yeniden konumlandırma, kanser tedavisinde ilaç yeniden kullanımı, EGFR mutasyon hedefli terapi, NSCLC tedavisinde etkinlik artışı, fexofenadin kanser tedavisinde, MET yolak inhibisyonu, non küçük hücreli akciğer kanseri tedavileri, osimertinib direnci, onkolojide ilaç direnci aşımı, sekonder genetik değişiklikler, ileri evre akciğer kanseri tedavi stratejileri, üçüncü nesil EGFR TKI’ları
