Son yıllarda, ağız ve boğazın arka kısmında ortaya çıkan HPV ilişkili orofarengeal kanserlerin görülme sıklığında önemli bir artış yaşanmaktadır. HPV-pozitif orofarengeal kanserlerin erken evrede teşhisi, hastalara yüksek oranda sağkalım şansı sunsa da, bu hastaların yaklaşık yüzde yirmisi agresif tümör biyolojisi ve geleneksel tedavilere direnç nedeniyle kötü prognozla karşı karşıyadır. University of California San Diego’da yürütülen öncü bir araştırma, bu agresif HPV-pozitif kanser varyantlarının moleküler temelini anlamaya yönelik önemli bulgular ortaya koymuştur. Bu çalışmanın merkezinde, insan genomu ile HPV DNA’sının parçalarının füzyonu sonucu oluşan hibrit ekstrakromozomal dairesel DNA (ecDNA) yapısı yer almaktadır.
Ekstrakromozomal dairesel DNA, hücre çekirdeğinde standart kromozomal mimarinin dışında bulunan küçük, dairesel DNA molekülleridir. Bu ecDNA’lar kromozomlara bağlı olmayan yapılar olmalarına rağmen, özellikle kanserlerde hücresel işlevlerin düzenlenmesinde aşırı derecede rol oynarlar. Önceki araştırmalar ecDNA’nın tümörlerin bağışıklık sisteminden kaçmasını sağladığını ve onkogenlerin amplifikasyonuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. Ancak bu yeni çalışmada vurgulanan en dikkat çekici gelişme, viral HPV DNA parçalarının insan kromozomal materyaliyle rastgele birleşerek meydana getirdiği hibrit ecDNA’ların keşfedilmesidir. Bu yapılar, HPV-pozitif orofarengeal kanserlerin yaklaşık yüzde 30’unda saptanmış ve kanserin malign potansiyelini artıran ortak bir mekanizma olarak görülmektedir.
Orofarengeal tümör hücrelerinde saptanan hibrit ecDNA’ların ayrıntılı transkripsiyonel profillenmesi sırasında, hem viral hem de insan DNA segmentlerinde daha önce tanımlanmamış güçlendirici (enhancer) elementleri tespit edilmiştir. Bu enhancer’lar, birbirleri ile sinerjik etkileşim içinde hareket ederek tümör çoğalmasını destekleyen genlerin ifadesini artırmaktadır. Bu genomik etkileşimler, viral HPV DNA’nın replikasyonunu ve konak hücrelerde onkogenik sinyal yolaklarını eş zamanlı olarak kuvvetlendiren bir geri besleme döngüsü yaratmaktadır. Özetle, bu hibrit ecDNA molekülü, hem viral hem de tümör hücrelerine ait genetik aktiviteleri güçlendiren bir moleküler amplifikatör görevi görmektedir.
Araştırmada tanımlanan bu güçlü enhancer’lar, hedefe yönelik müdahaleler için yeni kapılar aralamıştır. CRISPR gen düzenleme teknolojisi kullanılarak bu enhancer bölgeleri başarıyla devre dışı bırakılmış ve transkripsiyonel aktivite azaltılmıştır. Benzer şekilde, kromatin durumu ve gen ekspresyonunu düzenleyen proteinlerin fonksiyonları da baskılanarak tümör hücrelerinin çoğalma hızı önemli ölçüde düşürülmüştür. Bu iki yöntem, ekspre edilen gen ekspresyonuna dayanan HPV kaynaklı tümörlerde ecDNA’ya bağımlılığı vurgulayan önemli bir kırılganlık noktası ortaya koymuştur.
Bu bilimsel çalışma, viral ve insan DNA’sının hibrit ecDNA’lar aracılığıyla genetik düzenleyici ağları nasıl korsanlaştırdığını ve tümör progresyonunu hızlandırdığını ortaya koyarak HPV ilişkili kanser biyolojisine önemli bir katkı sağlamıştır. Yaklaşık yüzde 20 oranında kötü prognozlu hastanın mevcut tedavi seçeneklerinin yetersiz olduğu düşünüldüğünde, bu bulgular öncelikli hastalar için tedavi geliştirmenin kritik bir temelini oluşturacaktır. Hibrit ecDNA yapılarının seçici şekilde hedeflenmesi, sağlıklı hücrelere zarar vermeden etkili terapi stratejilerinin tasarlanmasını mümkün kılmaktadır.
Çalışmanın ilk yazarı ve alandaki yükselen isimlerden Takuya Nakagawa, Chiba Üniversitesi Hastanesi’nde yürütülen çalışmaları ışığında, hibrit ecDNA üzerindeki enhancer’ların hedeflenmesinin dirençli tümörlerde büyümenin durdurulması için oldukça umut verici bir strateji olduğunu vurgulamıştır. Bu seçici müdahale şekli, sağlıklı dokulara zarar veren geleneksel tedavilerin aksine daha etkin ve yan etkisiz bir yaklaşım sunmaktadır.
UC San Diego Moores Kanser Merkezi Gleiberman Baş ve Boyun Kanser Merkezi direktörü Dr. Joseph Califano ise, araştırmanın daha geniş etkilerine dikkat çekmiştir. Kendi laboratuvarı, ecDNA’yı destabilize edebilecek farmakolojik ajanlar üzerinde çalışmakta olup, sadece orofarengeal kanserler değil, ecDNA’nın malign fenotipleri desteklediği diğer tümör türlerinde de potansiyel tedavi yöntemleri geliştirilmesini amaçlamaktadır. Bu yaklaşım, kanserin genetik mimarisine müdahale eden yeni nesil hassas ilaçların geliştirilmesini hızlandıracaktır.
Özellikle Califano’nun yürüttüğü çalışmalar, HPV ilişkili ecDNA ile konak kromozomal DNA arasındaki karmaşık iletişimi detaylandırmaktadır. İlk bulgular, ecDNA etkilerinin bulundukları genlerle sınırlı kalmayıp, genom genelinde kromozomal düzenleyici devreleri yeniden programlayarak tümör hücrelerinin dayanıklılığını ve adaptasyon yeteneğini artırdığı yönündedir.
Hibrit ecDNA’nın ortaya çıkışı, HPV’nin kanserleşme süreçlerine dair geleneksel anlayışları sorgulatmaktadır. Virüsün konak genomuna pasif entegrasyonundan ziyade, viral DNA’nın ekstrakromozomal yeni yapılar oluşturarak gen regülasyon mekanizmalarını çarpıtması, HPV’nin aktif bir şekilde genetik yeniden yapılandırmaya katıldığını göstermektedir. Bu paradigma değişikliği, HPV’nin kanser patogenezindeki rolünü yeniden değerlendirmeyi gerektirmektedir.
ecDNA’yı hedef alan terapötik stratejiler, özellikle mevcut tedavilere dirençli HPV pozitif orofarengeal kanserlerde devrim yaratma potansiyeline sahiptir. CRISPR tabanlı gen düzenleme ile epigenetik modülatörleri etkileyen ilaçların kombinasyonu; kanserlerin genetik ve epigenetik destek sistemlerini çok yönlü olarak zayıflatacak daha etkili tedavi rejimleri oluşturabilir. Bu teknolojilerin yüksek doğruluk oranı, hedef dışı etkilerin azaltılması ve hastaların yaşam kalitesinin artırılması açısından önem taşımaktadır.
Nature Communications dergisinde 26 Mart 2025’te yayımlanan makale, yüksek kapasiteli dizileme teknikleri, kromatin immünprecipitasyon ve ileri düzey gen ekspresyon analizi gibi karmaşık moleküler yöntemleri içermektedir. Bu kapsamlı yöntemler sayesinde hibrit ecDNA’ların saklı genomik etkileşimleri açığa çıkarılmış ve viral genetiği entegre eden daha nüanslı kanser biyolojisi modellerine geçiş sağlanmıştır.
HPV ilişkili orofarengeal kanserlerin küresel kanser yükündeki yükselişi devam ederken, bu tür bilimsel ilerlemeler hastalar ve klinisyenler için umut ışığı olmaktadır. Hibrit ecDNA oluşumu ve fonksiyonuna dair derinlemesine bilgi, günümüzde kötü prognozla karşılaşan hastalar için hayati önemde tedavi stratejilerinin geliştirilmesinin önünü açacaktır.
—
Araştırma Konusu: Hybrid extrachromosomal circular DNA formed by HPV-human DNA fusion in oropharyngeal cancer cells and its role in tumor progression
Makale Başlığı: (Makale başlığı içerikte belirtilmemiştir)
Haberin Yayın Tarihi: 26 Mart 2025
Web References: https://www.nature.com/articles/s41467-025-57447-9.epdf
Doi Referans: 10.1038/s41467-025-57447-9
Anahtar Kelimeler: Kanser Araştırmaları, DNA, Genler, Tümör Hücreleri, HPV, ekstrakromozomal dairesel DNA, orofarengeal kanser, CRISPR, gen enhancer’ları, viral onkoloji
