Kanser tedavisinde büyük moleküllü ilaçların hücre içine alımında yaşanan engeller, yeni bir bilimsel buluşla aşılma noktasına geldi. Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi, Teksas Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi ve Arkansas Üniversitesi’nin iş birliğiyle yürütülen araştırmada, proteoliz hedefleyici kimyasal birleştiriciler (PROTAC’ler) adlı moleküllerin hücre içine girişini dramatik biçimde artıran bir yöntem geliştirildi. PROTAC’ler, karmaşık yapıları ve yüksek molekül ağırlıkları nedeniyle çoğunlukla hücre zarını geçmekte zorlanırken, bu yeni yöntemle etkinliklerinde ciddi artış sağlandı ve kanser tedavilerinde çığır açabilecek bir potansiyel ortaya çıktı.
Geleneksel ilaç tasarımı, moleküllerin hücre zarından pasif olarak geçişine dayanır ve genellikle Lipinski’nin ‘Rule of 5’ kuralları kapsamında 500 Dalton’u aşmayan moleküller tercih edilir. Ancak PROTAC’ler tipik olarak 1.000 Dalton’un üzerindedir ve bu da onların biyoyararlanımını büyük ölçüde sınırlandırır. Yeni geliştirilen teknik, özellikle CD36 adlı doğal bir protein reseptörünü hedef alıyor. CD36, bağırsak, deri, akciğerler, gözler ve bazı beyin hücreleri yüzeyinde bol miktarda bulunan ve endositoz yoluyla molekülleri içeri alan bir reseptör olarak işlev görür.
Araştırmacılar, PROTAC moleküllerini kimyasal olarak modifiye ederek CD36 reseptörüne aktiv biçimde bağlanmasını sağladılar. Bu yenilikçi yaklaşım “kimyasal endositoz tıbbi kimyası” (Chemical Endocytic Medicinal Chemistry – CEMC) olarak adlandırıldı. Böylece moleküller, pasif difüzyonun sınırlarını aşarak hücrenin doğal madde alma mekanizmasını kullanır hale getirildi. Kanser hücrelerinde yapılan deneylerde, CD36 aracılı ilacın hücre içi konsantrasyonunun 7.7 ila 22.3 kat arttığı; bunun da terapötik etkinlikte 23 katlık bir artışa yol açtığı gözlemlendi.
Fare modellerinde yapılan çalışmalarda, hem molekülün hücre içine alımı hem de tümör büyümesinin baskılanması önemli oranda iyileşirken, ilacın çözünürlüğü ve kararlılığı gibi klinik uygulama için kritik özelliklerin bozulmadığı görüldü. Bu önemli gelişme, daha önce hücre içi hedeflere ulaşımın artırılması için yapılan modifikasyonların molekül stabilitesini azaltıyacağı endişesini ortadan kaldırdı. CEMC teknolojisi, büyük moleküllü ilaçların yapısını değiştirmeden hücre içinde etkin oldukları hedeflere ulaştırabilme olanağı sağladı.
Bu yenilik, özellikle geleneksel ‘Rule of 5’ sınırlarını aşan bRo5 molekül sınıfı için büyük önem taşıyor. PROTAC’ler, kanser tedavisinde özgün bir bakış açısı sunan, hastalığa yol açan proteinleri enzimlerin işlevlerini sadece engellemekle kalmayıp, doğrudan hedef alıp yok eden moleküllerdir. Kanser hücrelerinde gelişen direnç mekanizmalarının çoğu enzim inhibitörlerinin etkisini ortadan kaldırmaya yöneliktir; ancak proteinlerin tamamen parçalanmasını sağlayan PROTAC’ler, bu dirençlerin aşılmasında büyük bir avantaja sahip.
CD36 aracılı endositozun kanser dışındaki hastalık alanlarına da uygulanabilirliği bulunuyor. Şimdilik Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar ve kanser tedavisi odağındaki PROTAC molekülleri üzerinde durulsa da, bu yöntem büyük ve yapısal olarak karmaşık moleküllerin hücre içine etkin biçimde alınabilmesini mümkün kılarak, protein ekspresyonunu veya fonksiyonunu hücre içinde değiştirmeyi hedefleyen pek çok ilacın geliştirilmesini hızlandırabilir.
Araştırmayı yöneten Teksas Üniversitesi’nden Dr. Hong-yu Li, bu buluşun ilaçların hücre içine alınması konusundaki paradigma değişimini simgelediğini belirtti. Daha önce bu büyüklükteki moleküllerin hücre zarından geçişi pasif difüzyona bağlı olarak sınırlandırılmış ve reseptör aracılı endositoz yöntemleri ise kimyasal olarak tasarlanmış ilaç moleküllerinde yeterince keşfedilmemişti. CD36’nın bir hedef olarak tanımlanması, kimyasal moleküllerden yararlanılarak ilaçların hedeflenmiş ve etkin biçimde hücre içine alınabileceği yeni bir alan açtı.
Araştırmanın güvenilirliğini pekiştiren bir diğer unsur ise Arkansas Üniversitesi’nden Dr. Zhiqiang Qin ve ekibinin proje üzerindeki bağımsız doğrulamalarıdır. İş birliği içinde yapılan deneyler, aynı stratejinin tekrarlanabilir şekilde etkili sonuçlar verdiğini ortaya koydu. Bu da klinik uygulama aşamasına daha sağlam bir alt yapı sağlamakta ve bu yöntemin ilaç geliştirme süreçlerinde güvenle kullanılabileceğini göstermektedir.
Her ne kadar elde edilen veriler umut verici olsa da, araştırmacılar CD36 üzerinden ilacın hücre içine alınması yönteminin klinik kullanıma geçmeden önce insanlarda ciddi klinik deneylerle test edilmesi gerektiğinin altını çiziyorlar. Bu aşamalarda güvenlik, ilacın vücuttaki dağılımı ve etkisi, CD36 reseptörünün başka vücut bölgelerine olası yan etkileri ve bağışıklık sistemi tepkileri detaylıca incelenecek. Bunların sağlıklı şekilde raporlanması, yöntemin yaygın şekilde ve güvenle kullanılmasının önünü açacak.
Öte yandan bu gelişme, ilaç tasarım paradigmasını pasif molekül optimizasyonundan çıkarıp hücrelerin biyolojik özelliklerini aktif olarak kullanmaya yönlendiriyor. Böylece ilginç ve karmaşık molekül yapıları, artık engel değil, receptor-bağlanmasını güçlendiren birer avantaj haline geliyor. Bu yeni yaklaşım, biyolojik sistemlerin detaylı bilgisiyle donanmış bir ilaç geliştirme çağının başlangıcını simgeliyor.
Konvansiyonel kanser tedavileri genellikle kinaz inhibitörleri gibi spesifik enzim aktivitesini engelleyen ilaçlar barındırır ancak bu ilaçlar hedef proteinleri yok etmez, sadece işlevlerini durdurur. Arta kalan proteinler hastalık ilerlemesini ve tedavi direncini sürdürebilir. PROTAC molekülleri ise hastalığa yol açan proteinleri tamamen parçalayıp hücre ortamından uzaklaştırarak çok daha etkili ve kalıcı tedavi sağlar. CD36 ile ilaçların daha fazla hücre içine girmesi, bu tedavi prensibinin başarısını katbekat artırıyor.
Halen ağız yoluyla alınan sekiz farklı PROTAC adayı klinik deneylerde bulunuyor. Bunların arasında meme kanserinde östrojen reseptörünü hedef alan ve Faz 3 aşamasında olan bir ilaç da var. CD36 reseptörünü hedef alan bu yeni teknoloji, mevcut ilaç adaylarının başarı oranını yükseltme ve protein degradasyon tabanlı ilaçları farklı kanser türlerine genişletme potansiyeline sahip.
Bu prestijli araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) ve Teksas Kanser Önleme ve Araştırma Enstitüsü (CPRIT) gibi önde gelen finansman kurumlarının destekleriyle yürütülmekte olup, multidisipliner iş birliği kapsamında geliştirilen ileri nesil kanser tedavisi teknolojilerine işaret etmektedir. Ortaya çıkan sonuçlar, onkoloji, ilaç kimyası ve ilaç keşif alanlarında yeni ufuklar açmaktadır.
Sonuç olarak, kimyasal endositoz tıbbi kimyası alanında sağlanan bu buluş, molekül büyüklüğü sınırlamalarını yıkan, hücre içine giriş etkinliği yüksek büyük moleküllü ilaçların geliştirilmesini olanaklı kılan devrimci bir adımdır. Kanser başta olmak üzere protein kökenli hastalıkların tedavisinde yeni tedavi yaklaşımlarını mümkün kılacak bu yöntem, yakın gelecekte hasta yaşam kalitesini ve tedavi başarısını artırmada önemli bir rol oynayacaktır.
—
Araştırma Konusu: Cells
Makale Başlığı: CD-36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras
Haberin Yayın Tarihi: April 17, 2025
Web References: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.036
Doi Referans: Lin, H.-K., Li, H.-Y., Qin, Z., et al. “CD-36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras,” Cell, April 17, 2025.
Resim Credits: Duke University School of Medicine
Anahtar Kelimeler: Cancer medication, Surface proteins, Drug design, Cancer cells, Drug resistance, Drug therapy
