Yeni moleküler keşifler kromozom uçlarının korunma mekanizmasını aydınlatıyor
Hücre bölünmesi sırasında kromozom uçlarının bütünlüğünü koruyan mekanizmalar, hücresel sağlığın temel taşlarından biri olarak kabul edilir. Weill Cornell Medicine’den bilim insanlarının gerçekleştirdiği yeni bir çalışma, bu kritik süreçte yer alan protein komplekslerinin telomeraz enzimi aktivitesini nasıl düzenlediğine dair önemli moleküler bilgiler ortaya koydu. Araştırma, kromozomların uçlarında bulunan ve genetik bilgiyi koruyan telomerlerin yeniden yapılandırılmasında görev alan CST kompleksinin ve DNA polimeraz α/primaz (PP) kompleksinin işbirliğini detaylandırdı. Özellikle model organizma olarak kullanılan mayada elde edilen bulgular, telomerazın aktivitelerinin aşırıya kaçmasını engelleyen protein etkileşimlerini netleştirdi ve böylece kontrolsüz hücre çoğalması veya erken hücresel yaşlanma risklerinin önüne geçilebileceği anlaşıldı. 17 Nisan 2022 tarihinde Nucleic Acids Research dergisinde yayımlanan bu çalışma, yaşlanma ve kanserin moleküler mekanizmalarının çözümüne önemli bir adım oldu.
Kromozomların uçlarını kaplayan telomerler, genom istikrarının koruyucuları niteliğindedir. Hücre bölünürken kromozomlar çoğaltılır ancak standart DNA polimerazları doğrusal kromozomların uçlarını tam olarak kopyalamada zorluk yaşar. Bu durum, her hücre bölünmesinde telomerlerin kısalmasına ve dolayısıyla hücresel yaşlanmanın ayırt edici bir işareti olan telomer kısalmasına yol açar. Telomeraz, bu sorunu telomerlerin tek iplikli uçlarını uzatarak çözer. Ancak bu uzama sonrası oluşan tek iplikli yapının doğru biçimde tamamlanması ve yeni sentezlenen ipliğin aşağıdaki sentez mekanizmasıyla doldurulması gerekir. Bu aşamanın aksaması halinde kromozom uçları DNA hasarı olarak algılanır ve istenmeyen tamir mekanizmaları tetiklenerek hücre ölümüne neden olabilir.
Telomer bakımında esas rol oynayan iki protein birliği vardır: Üç alt birimden oluşan CST kompleksi ile DNA polimeraz α/primaz (PP) kompleksi. Bu iki grup, telomerin uzatılmasının ardından gerekli olan dolgu sentezini koordine eder. Çalışmayı yöneten Dr. Neal Lue ve ekibi, DNA polimeraz α’nın kromozom uçlarına aktif olarak çekildiğini ve burada CST kompleksiyle fonksiyonel bir birlik oluşturduğunu gösterdi. Bu etkileşim sayesinde hem telomeraz aktivitesi dengeleniyor hem de kromozom uçları yanlış DNA tamir süreçlerinden korunuyor. Böylece genom bütünlüğü korunuyor.
Araştırma, maya model organizması sayesinde genetik ve biyokimyasal olarak bu süreçlerin ayrıntılı şekilde incelenmesine olanak verdi. İnsanlarda da korunan bu mekanizmanın temel yapı taşları olan Candida glabrata mayasından saflaştırılan CST ve PP proteinleriyle yapılan önceki deneylerde, CST’nin polimeraz α aktivitesini in vitro olarak uyardığı tespit edilmişti. Ancak bu iki kompleks arasındaki fiziksel etkileşimler uzun süre gizemini korumuştu. İspanya Ulusal Kanser Araştırma Merkezi’ndeki yapısal biyologlarla iş birliği içinde kullanılan bilgisayar modellemeleri, maya CST-PP komplekslerinin insan proteinlerine çok benzer konformasyonlar benimsediğini ortaya koydu; bu, karşılaştırmalı moleküler çalışmalar için önemli bir araç oldu.
Elde edilen bu yapısal model üzerinden ekibin oluşturduğu spesifik mutasyonlar, CST-PP etkileşimlerini hedef aldı ve in vivo sistemlerde fonksiyonel etkileri test edildi. Mutantların gözlemleri iki farklı fenotiple kendini gösterdi. Bazılarında DNA hasar sinyalleri olmaksızın telomerler anormal şekilde uzadı, ancak dolgu sentezindeki tamamlayıcı mekanizmanın etkili kaldığı görüldü. Bu durum, telomeraz aktivitesinin tam olarak sonlandırılamadığı ancak telomer sentezinin hala sürdüğü bir denge bozukluğunu işaret etti. Böyle mutantlar, telomer uzatılmasının düzenlenmesindeki karmaşık kontrol mekanizmasının detaylarını açığa çıkardı.
Diğer bir mutant grubunda ise büyüme gerilemesi, heterojen telomer uzunlukları ve hem uzamış hem kısalmış telomerler ile birlikte birikmiş tek iplikli DNA uçları gözlemlendi. Bu önemli telomer mimarisi bozukluklarının yalnızca dolgu sentezi yetersizliğinden kaynaklanmadığı anlaşıldı. CST-PP kompleksinin bütünlüğünün bozulması telomerlerin yanlış DNA tamir proteinlerine maruz kalmasına yol açtı. Bu da patolojik yapısal değişikliklerin oluşmasına sebep oldu. Çalışmanın ilk yazarı Dr. Eun Young Yu, bu bulguların DNA polimeraz α/primazın telomer DNA sentezinde olduğu kadar kromozom uçlarının korunmasında da kritik rol oynadığını gösteren ilk in vivo kanıt olduğunu vurguladı.
Bu keşiflerin temel biyolojiyi aşan geniş etkileri bulunuyor ve telomer biyolojisi bozukluklarının anlaşılması ile tedavisine ışık tutuyor. Özellikle Coats plus sendromu gibi nadir premature yaşlanma hastalıklarında, hastaların yaşlarına göre kısa telomer uzunluklarının CST alt birimlerinde bulunan mutasyonlarla bağlantılı olduğu biliniyor. Dr. Lue, bu mutasyonların CST-PP etkileşimlerini bozarak telomer istikrarını zayıflattığını ve hastalığın fenotipini şekillendirdiğini ileri sürüyor. Bu da ilgili moleküler terapilerin CST-PP işlevini onarmaya veya telomer korumasını desteklemeye odaklanabileceğini anlamına geliyor.
Ayrıca birçok kanserde telomeraz aktivitesinin anormal artışı hücrelerin sınırsız çoğalmasının temel sebeplerinden biri. Kanser türlerinde telomerazı artıran mutasyonlar yaygın olarak görülüyor. Bu nedenle CST proteinlerinin fonksiyonlarının modülasyonu, kanserle mücadelede umut vadeden bir strateji olarak ortaya çıkıyor. CST’nin telomeraz aktivitelerini ve telomer korumasını hassas şekilde ayarlayarak kanser hücrelerinin çoğalması engellenebilir; bu yöntem mevcut tedavilerle birlikte kullanılabilir. Dahası, CST yolaklarının manipülasyonu, bazı kemoterapi ilaçlarına direnç gelişimini aşmakta etkili olabilir ve bu proteinler potansiyel ilaç hedefleri olarak önem kazanıyor.
Araştırmanın gerçekleşmesinde NSF, NIH, Boehringer Ingelheim Fonds ve İspanyadaki araştırma kuruluşlarının sağladığı finansman ve çok disiplinli iş birlikleri kritik rol oynadı. Çalışma, yapısal biyoloji, genetik ve hücre biyolojisini harmanlayarak uzun süredir yanıt bekleyen soruları aydınlatan önemli bir ilerlemeyi temsil ediyor. Protein ortaklıklarının telomer dinamiklerini koordine etme biçimini ortaya koyuyor ve kromozom uçları biyolojisinde daha önce görülmeyen boyutları gözler önüne seriyor.
Sonuç olarak, bu araştırma telomer bakımına dair ayrıntılı moleküler bir çerçeve sunuyor; bu da hücrelerin yaşaması ve organizma sağlığı için kritik önemde. CST kompleksi ile DNA polimeraz α/primaz arasındaki çok yönlü etkileşimi ortaya koyarak telomeraz aktivitesinin sıkı kontrolünü ve telomerlerin korunmasını sağlayan mekanizmaları çözümlüyor. Bu bulgular yaşlanma ve kanser gibi hastalıklara yönelik yeni klinik müdahalelerin geliştirilmesinin önünü açıyor ve telomer regülasyonunun tedavi hedefi olarak potansiyelini güçlendiriyor.
—
**Araştırma Konusu**: Telomer bakımı, telomeraz regülasyonunu sağlayan protein etkileşimleri, kromozom uçlarının korunması
**Makale Başlığı**: Bilgi içerikte belirtilmemiştir
**Haberin Yayın Tarihi**: 17 Nisan 2022
**Web References**: Nucleic Acids Research tam makalesi, Candida glabrata’da CST ve polimeraz α aktivitesi üzerine önceki çalışmalar, Sandra ve Edward Meyer Kanser Merkezi, İspanya Ulusal Kanser Araştırma Merkezi, Dr. Neal Lue ve Dr. Eun Young Yu profil sayfaları
**Doi Referans**: 10.1093/nar/gkaf245
**Resim Credits**: Hesed M. Padilla-Nash ve Thomas Ried, Ulusal Kanser Enstitüsü
**Anahtar Kelimeler**: Wild type cells, İlaç hedefleri, Gen hedefleme, Temel araştırma, İlaç araştırması, Kanser araştırması, Hücre bölünmesinde kromozom bütünlüğü, Telomerlerin DNA kopyalama zorlukları, Telomerlerin kansertedavisi ile bağlantısı, Moleküler düzeyde kromozom uçları, Protein kompleksleri ile telomer koruması, Hücresel yaşlanma ve kanser üzerine bilimsel çalışma, Telomeraz regülasyon mekanizmaları, Telomer kısalması ve hücresel yaşlanma, Weill Cornell Medicine araştırmaları, Yaşlanma araştırmasında maya modeli
