Metastatik kolon kanserinde henüz tedavi almamış hastalarda, kan tabanlı RNA biyobelirteçleri ile dolaşımdaki tümör hücreleri (CTCs) arasındaki önemli ilişkiler son zamanlarda BMC Cancer’da yayımlanan kapsamlı bir çalışmada ortaya kondu. Bu çalışma, dünya genelinde ölüm oranı yüksek olan kolon kanserinde prognostik değerlendirmeyi ve kişiye özel tedavi stratejilerini dönüştürme potansiyeli taşıyor. Metastatik kolon kanseri, genellikle geç tanı konması ve düşük sağkalım oranları ile klinik açıdan zorlu bir hastalık olarak kabul ediliyor. Geleneksel olarak dolaşımdaki tümör hücrelerinin sayımı, hastalığın seyrini değerlendirmede güçlü bir gösterge olarak kullanılıyor; ancak bu yeni çalışmada, CTC sayımı ile birlikte seçilmiş habercisel RNA’ların (mRNA ve miRNA) ifadesi incelenerek hastaların risk gruplandırılmasında daha detaylı moleküler sinyaller ortaya çıkarıldı.
Çalışmada, VISNÚ1 ve VISNÚ2 adlı iki klinik deneme için daha önce taranan toplam 151 tedavi almamış hastanın kan örnekleri kullanıldı. Gerçek zamanlı kantitatif PCR (qPCR) yöntemi ile metastaz süreçlerinde rol oynadığı bilinen spesifik RNA’ların ifade düzeyleri doğrudan tam kan örneklerinden ölçüldü. Dolaşımdaki tümör hücrelerinin sayımı için FDA onaylı CellSearch teknolojisi tercih edildi. Bu teknoloji ile bazal CTC (bCTC) sayıları tespit edilip RNA ekspresyonları, tümörlerin genetik mutasyonları ve klinik sonuçlar arasındaki ilişkiler ayrıntılı olarak değerlendirildi. Elde edilen veriler, mCRC’de hem moleküler hem de hücresel düzeyde önemli klinik bilgi sağlamayı hedefledi.
En dikkat çekici sonuçlardan biri, bCTC sayısı ile AGR2 mRNA ifadeleri arasında anlamlı bir korelasyon bulunması oldu. Anterior gradient 2 (AGR2) protein düzeyi, tümör büyümesi ve metastatik potansiyelle ilişkilendirilen bir biyobelirteç olarak öne çıkıyor. Kan dolaşımında AGR2 mRNA düzeylerinin yükselmesi, dolaşımdaki tümör hücresi yükü ile yakından bağlantılı bulundu. Bu ilişki tüm hasta grubu genelinde tutarlı şeklide tekrarlandı ve AGR2’nin tümör yayılımını sistemik olarak yansıtan önemli bir biyobelirteç olabileceğini gösterdi.
İleri incelemelerde, CTC sayısı üç veya daha fazla olan hastalarda AGR2 yanında ADAR1 ve LGR5 genlerinin de bCTC sayısı ile anlamlı bağ kurduğu tespit edildi. ADAR1, RNA düzenleme enzimlerinden biri olup kanserin bağışıklık sisteminden kaçmasını ve RNA stabilitesini etkiliyor. LGR5 ise kanser hücrelerinin kendini yenileme kapasitesini gösteren bir “stemness” (kök hücre benzeri özellik) işaretçisi olarak kabul ediliyor. Bu RNA’ların yüksek bCTC sayıları ile birlikte artması, hastalığın biyolojisi ile kök hücre özellikleri ve metastatik yayılım arasında karmaşık bir etkileşim olduğunu düşündürdü. Böylece hastalık mekanizmasına dair yeni moleküler bakış açıları sunuldu.
Kanser hücrelerinin RAS, BRAF ve PIK3CA genlerinde mutasyon taşımayan (wild-type) tümör gruplarında bu RNA biyobelirteçleri ile CTC sayıları arasındaki güçlü ilişki devam etti. Ancak, bu üç onkogenik mutasyona sahip hastalarda durum farklılaştı; bCTC sayıları ile doğrudan bağlantı gözlenmezken RNA ifadelerinde belirgin değişiklikler tespit edildi. Mutasyona sahip tümörlerde miR-224-5p ve LGR5 ifadeleri yükseldi; bu durum, kanser hücrelerinde artmış kök hücre benzeri özellikler ve muhtemel metastatik yetenek artışını işaret etti. Diğer yandan bağışıklık regülasyonunda kritik rol üstlenen PD-L1 (CD274) molekülünün kan düzeyleri azaldı. Bu bulgular, genetik mutasyon grubundaki tümörlerin farklı biyolojik yolları etkinleştirdiğini ve immünoterapötik yaklaşımlarda özel stratejilerin gerekebileceğini ortaya koydu.
Çalışmanın önemli bir diğer bulgusu, miR-106a-5p ve miR-26a-5p adlı mikroribonükleik asitlerin (miRNA) kanda düşük seviyelerde olması ile hastaların genel sağkalım sürelerinin kısalması arasındaki anlamlı ilişkiydi. Bu miRNA’lar, hücre proliferasyonu ve apoptoz gibi hayati süreçleri düzenleyen gen ağlarının kontrolünde kritik rol oynuyor. Çok değişkenli istatistik analizlerle doğrulanan bu bulgu, geleneksel klinik ve patolojik faktörlerin dışında bağımsız prognostik biomarker olarak değerlendirilebileceği anlamına geliyor. Bu tür kan tabanlı göstergeler, hastaların klinik seyrini önceden tahmin etmeye ve kişiselleştirilmiş izlem programlarına dahil edilmeye aday görünüyor.
Dolaşımdaki RNA profilleme ile CTC sayımlarının birleştirilmesi, metastatik kolon kanseri izlem ve yönetiminde devrimci bir yaklaşım olarak tanımlanabilir. Bu yöntem, tümör biyolojisini gerçek zamanlı ve dinamik şekilde yansıtan, doku biyopsileriyle kıyaslandığında tümör heterojenitesini ve evrimini daha iyi yansıtan bir sistem sunuyor. Kan örneklerinden hem tümör hücresi yükü hem de moleküler imzaların değerlendirilmesi, klinisyenlere daha ayrıntılı hastalık haritası çıkarmak için güçlü araçlar sağlıyor.
Bu gelişmeler, kişiselleştirilmiş tıp alanında yol gösterici nitelikte. RNA biyobelirteçlerinin mutasyon durumlarıyla ilişkilendirilmesi, hastalık mekanizmalarına dair ipuçları vererek hedefe yönelik tedavi seçimlerini destekleyebilir. Örneğin, wild-type mutasyon profilinde yüksek AGR2 ve LGR5 seviyeleri tespit edilen hastaların, kanser kök hücre kökenli mekanizmaları hedef alan veya metastaz oluşumunu engelleyen tedavi seçeneklerine öncelik verilmesi gerektiğini düşündürüyor. Böylece hastanın moleküler biyolojisine uygun, daha etkili tedavi algoritmaları geliştirilebilir.
miRNA’ların kolon kanserindeki rolü ve prognostik değeri hakkında bilgi veren bu çalışma, miR-106a-5p ve miR-26a-5p gibi moleküllerin tedavi cevabını etkilediğini ve metastazda kritik rol oynadığını da doğruladı. Ayrıca bu moleküllerin kanda kolayca ölçülebilir olması, non-invaziv takip ve hastalık progresyonunun izlenmesi için büyük avantaj sağlıyor. Gelecekte bu miRNA’ların modülasyonuna yönelik terapötik stratejiler araştırılarak hastalık seyrini olumlu etkileme potansiyeli üzerinde yoğunlaşılarak yeni tedavi yaklaşımları geliştirilebilir.
Araştırmanın klinik geçerliliği, nispeten büyük hasta grubunun iki prospektif klinik denemeden (NCT01640405 ve NCT01640444) gelmesi ile güçlendirildi. RNA ekspresyonları ve CTC sayımları titizlikle doğrulandı ve moleküler gözlemler klinik sonuçlarla ilişkilendirildi. Bu metodolojik sağlamlık, sunulan bulguların translasyonel onkoloji açısından önemli bir adım olduğunu gösteriyor. Böylece laboratuvar bulguları klinik pratiğe daha hızlı ve güvenilir şekilde uyarlanabilir hale geliyor.
Buna karşın, RNA biyobelirteçlerin farklı hasta popülasyonları ve klinik ortamlarda sensitivite ve spesifitesinin test edilmesi gerekliliği devam ediyor. Ayrıca, RNA ifadeleri, mutasyon profilleri ve tümör hücresi yayılımı arasındaki nedensel ilişkilerin tam olarak anlaşılması için uzun süreli izlem ve fonksiyonel deneysel çalışmalar zorunlu. Bu alanlardaki gelişmeler, biyobelirteçlerin klinikte daha etkin ve güvenilir kullanılmasını sağlayacak.
Bu çalışma, onkoloji araştırmalarının geleceğine ışık tutuyor; farklı düzeylerde biyobelirteçlerin eşzamanlı kullanılması, kanser progresyonunun karmaşıklığını yakalamaya olanak sağlıyor. Hem kan RNA seviyeleri hem de dolaşan tümör hücresi yüküne dayalı hastaların doğru sınıflandırılması, adaptif tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine temel oluşturuyor. Böylece metastatik kolon kanseri hastalarının sağkalım ve yaşam kalitesinde anlamlı iyileşme sağlanabilir.
Sıvı biyopsi çağında bu tür yenilikçi çalışmaların önemi artıyor. AGR2, ADAR1, LGR5, miR-224-5p, miR-106a-5p ve miR-26a-5p gibi kritik kan tabanlı moleküler göstergelerin klinik kullanılabilirliğe kazandırılması, agresif hastalıkların erken tespiti, tedavi cevabının dinamik takibi ve hızlı müdahale imkanı sağlıyor. Bu da kanser yönetiminde daha etkin ve öngörülebilir süreçler yaratıyor.
Metastatik kolon kanserinin heterojen yapısını vurgulayan çalışma, moleküler profillemenin kişiye özel tedavi planlamasında ne denli önemli olduğunu bir kez daha gösterdi. Kan bazlı biyobelirteçlerden elde edilen bilgiler, erken tanı, işlem alternatiflerinin planlanması ve yenilikçi tedavi hedeflerinin belirlenmesinde yol gösterici oluyor. Böylece bu ölümcül hastalığın tedavisinde daha umut vadeden bir gelecek inşa edilebilir.
Yakın gelecekte, bu RNA biyobelirteçlerinin klinik süreçlere entegre edilebilmesi için standartlaştırılmış test platformlarının geliştirilmesi gerekecek. Araştırmacılar, hekimler ve diagnostik firmalar arasındaki iş birlikleri, bulguların laboratuvar ortamından klinik uygulamalara taşınmasında kritik rol üstlenecek. Bu sürecin başarıyla tamamlanması, kanser tedavilerinde devrim yaratabilecek kişiselleştirilmiş yaklaşımların önünü açacak.
Sonuç olarak, bu öncü çalışma, tedavi almamış metastatik kolon kanserinde dolaşımdaki tümör hücreleri ile kan tabanlı RNA biyobelirteçleri arasındaki moleküler ilişkileri ortaya çıkararak, tanı, tedavi ve izlem için yeni ufuklar açtı. Kanser genetiği ve biyobelirteçler arasındaki etkileşimlerin derinlemesine anlaşılması, kişiselleştirilmiş onkoloji alanında önemli atılımlar vaat ediyor ve hasta sağkalımını artırmaya yönelik yeni stratejilerin geliştirilmesinde yol haritası sunuyor.
—
**Araştırma Konusu**: Tedavi almamış metastatik kolon kanseri hastalarında kan tabanlı RNA biyobelirteçleri, dolaşımdaki tümör hücreleri, tümör mutasyonları ve prognosis arasındaki ilişkiler.
**Makale Başlığı**: Associations of blood RNA biomarkers and circulating tumour cells in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer
**Web References**: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14098-9
**Doi Referans**: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14098-9
**Resim Credits**: Scienmag.com
**Anahtar Kelimeler**: metastatik kolon kanseri, kan tabanlı RNA biyobelirteçleri, dolaşımdaki tümör hücreleri (CTC), AGR2, ADAR1, LGR5, miR-224-5p, miR-106a-5p, miR-26a-5p, CellSearch teknolojisi, prognostik göstergeler, kişiye özel tedavi, gerçek zamanlı qPCR, tümör genetik mutasyonları
