Pediatrik onkoloji alanında osteosarkom, çocuklar ve ergenlerde en yaygın birincil malign kemik tümörü olarak tedavi zorluklarını beraberinde getirmektedir. Bu agresif kanser türü, yüksek çoğalma hızı ve konvansiyonel tedavilere karşı direnç geliştirme yeteneği nedeniyle klinik açıdan büyük bir engel teşkil etmektedir. Son yıllarda yapılan bilimsel çalışmalar, Nükleer faktör E2 ilişkili faktör 2 (Nrf2) adlı bir transkripsiyon faktörünü tedavi direnç mekanizmalarında kritik bir oyuncu olarak ortaya koymuştur. Nrf2’nin hem koruyucu hem de tümör ilerlemesini destekleyen çift yönlü işlevi, osteosarkomun kemoradyoterapiye karşı direncini anlamada yeni ufuklar açmaktadır.
Nrf2, hücresel redoks dengeleyicisi olarak görev yapar ve hücreyi oksidatif strese karşı koruyan antioksidan genlerin ekspresyonunu düzenler. Antioxidant response element (ARE) yoluyla aktive olan Nrf2, sağlıklı hücreleri zararlı reaktif oksijen türlerinin (ROS) olumsuz etkilerinden koruyarak dokuların homeostazını sağlar. Ancak kanser ortamında bu koruyucu mekanizma, tümör hücrelerine hayatta kalma avantajı kazandırmak üzere kötüye kullanılmaktadır. Osteosarkom hücrelerinde Nrf2’nin aşırı aktivasyonu, kemoterapi ve radyoterapi gibi klasik tedavilere karşı direnci güçlendirmektedir.
Nrf2’nin kemoterapi direncini sağlamadaki önemli yollarından biri, hücre içi ilaç konsantrasyonunu modüle etmesidir. Bu düzenleme, özellikle ATP-bağlayan kasa (ABC) ailesine ait ilaç taşıyıcı proteinler ve indirgenmiş folat taşıyıcı (RFC) proteinlerinin ekspresyonunu artırarak sağlanır. Böylece cisplatin, doksorubisin ve metotreksat gibi kemoterapötik ajanların tümör hücreleri içinde birikimi azalır, ilaçların etkinliği düşer. Bu durum, Nrf2’nin detoksifikasyon yollarını da etkinleştirerek, malign hücrelerin zararlı bileşenleri daha hızlı etkisiz hale getirmesine ve atmasına olanak tanır.
Radyoterapi ile indüklenen oksidatif stresin üstesinden gelmede de Nrf2 merkezi rol oynar. İyonize radyasyonun temel öldürücü etkisi, yüksek seviyede ROS oluşumuyla DNA hasarını tetiklemektir. Osteosarkom hücrelerinde Nrf2 aktivitesinin artması, antioksidan enzimler ve DNA tamir mekanizmalarının üretimini artırarak ROS kaynaklı hasarı hızla giderir. Böylece DNA çift sarmal kırıklarının tamiri sağlanır, hücre ölümü önlenir ve tümör hücreleri radyoterapiye karşı direnç kazanır. Bu süreç, klinikte tedavi başarı oranlarını ciddi şekilde azaltır.
Nrf2’nin karmaşık düzenleme ağında kritik sinyal yolları da yer almaktadır. Keap1-Nrf2-ARE ekseni, oksidatif stresi algılayan moleküler bir sensör olarak işlev görür. Dirençli osteosarkomlarda bu eksenin bozularak sürekli Nrf2 aktivasyonunun sağlandığı tespit edilmiştir. Ayrıca PI3K/AKT sinyal yolu ile olan çapraz etkileşimler, hücre hayatta kalma sinyallerini pekiştirir ve metabolik yeniden programlamayı destekler. Bunlara ek olarak, otofaji süreci de Nrf2 tarafından modüle edilir; hücresel bileşenlerin geri dönüşümü ile hem tümör hücresinin sağkalımını hem de ölümü dengeler. Son dönem araştırmalar Nrf2’nin ferroptozis gibi düzenlenmiş hücre ölümü mekanizmalarıyla ilişkili olduğunu da göstermekte, bu da Nrf2’nin tümör kaderinde hem koruyucu hem de belirleyici bir rol oynadığını ortaya koymaktadır.
Nrf2 sadece hayatta kalma yollarını değil, tümör proliferasyonu ve metastazı da etkiler. Yüksek Nrf2 ekspresyonu gösteren osteosarkom hücreleri, anabolik büyümeyi ve besin eksikliği gibi zor çevresel koşullara uyumu destekleyen metabolik esneklik kazanır. Bunun yanında, Nrf2’nin epitelden mezenkimal geçiş (EMT) sürecini teşvik ettiği görülmüş; bu da hücrelerin invazyon ve metastaz yeteneklerini artırıp ikinci odakların oluşumunu kolaylaştırır. Klinik veriler, yüksek Nrf2 düzeyilerinin kötü hasta prognozları ve düşük genel sağkalım ile korelasyon gösterdiğini ortaya koyarak bu faktörün onkogenik potansiyelini doğrulamaktadır.
Nrf2’yi hedef alan tedavi stratejileri geliştirmek hayati fakat zorlu bir süreçtir. Çünkü normal dokuları oksidatif hasardan koruyan Nrf2’nin tam engellenmesi yan etkilere yol açabilir. Buna rağmen, ML385 gibi seçici inhibitörlerin keşfi, tümör hücrelerini klasik kemoradyoterapiye karşı duyarlı hale getirmede umut vericidir. Ayrıca oridonin gibi doğal bileşiklerin ön klinik modelde Nrf2 aracılı direnç mekanizmalarını zayıflattığı ve tümör gerilemesini tetiklediği gözlemlenmiştir. Bu yaklaşımlar, tümör özgü zafiyetleri hedeflerken sağlıklı hücrelerdeki koruyucu işlevi koruma çabalarının sembolü olarak görülmektedir.
Nrf2’nin çok katmanlı fonksiyonlarını çözmek, osteosarkom biyolojisinin anlaşılmasında paradigmatik bir değişim anlamına gelmektedir. Antioksidan savunmanın fizyolojik homeostaz için elzem olduğu, ancak kanser hücrelerince suistimal edildiğinde tedavi başarısının önünde ciddi bir engel oluşturduğu artık netleşmiştir. Araştırmaların bu molekülün düzenlenme ve etkileşim ağlarına odaklanması, dirençli osteosarkom alt tipleri için yenilikçi tedavi stratejilerinin geliştirilmesini sağlayabilir.
İlerleyen dönem çalışmaları, Nrf2’nin otofaji, ferroptozis ve metabolik plastisite üzerindeki düzenleyici rolünün detaylandırılmasına yoğunlaşmalıdır. Bu çalışmalar, Nrf2’nin tümör baskılama ve teşvik etme arasındaki hassas dengesini ortaya koyarak, hayatta kalma yolaklarını stratejik olarak hedefleyen kombinasyon tedavilerinin tasarımına rehberlik edecektir. Aynı zamanda, ilaç taşıma sistemleri ve kişiselleştirilmiş tıp alanındaki gelişmeler, Nrf2 hedefli tedavilerin laboratuvardan klinik uygulamaya geçişinde büyük potansiyel taşımaktadır.
Sonuç olarak, Nrf2’nin kemoradyoterapiye dirençteki çift yönlü etkisini anlamak, osteosarkomla mücadelede yeni bir dönemi müjdelemektedir. Bu moleküler temelleri çözmek, pediatrik onkolojide bu agresif tümörle savaşta daha etkili ve kişiselleştirilmiş tedavi protokollerinin geliştirilmesine kapı aralamaktadır. Nrf2’nin ayrıntılı incelenmesi, hastaların genel sağkalımı ve yaşam kalitesinde devrim yaratacak yeni tedavi yaklaşımlarının habercisi olacaktır.
—
Araştırma Konusu:
Chemoradiotherapy resistance mechanisms in osteosarcoma focused on the role of Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2).
Makale Başlığı:
Nrf2: A key regulator in chemoradiotherapy resistance of osteosarcoma
Haberin Yayın Tarihi:
2024
Web References:
http://dx.doi.org/10.1016/j.gendis.2024.101335
Doi Referans:
Xianglin Peng, Jing Feng, Han Yang, Ping Xia, Feifei Pu, Nrf2: A key regulator in chemoradiotherapy resistance of osteosarcoma, Genes & Diseases, Volume 12, Issue 4, 2025, 101335.
Resim Credits:
Genes & Diseases
Anahtar Kelimeler:
Osteosarcoma, Nrf2, chemoradiotherapy resistance, antioxidant response element, drug efflux, DNA repair, reactive oxygen species, Keap1-Nrf2-ARE pathway, PI3K/AKT signaling, autophagy, ferroptosis, tumor proliferation, metastasis
