Son yıllarda giderek artan insidansı ve kötü prognozu ile dikkat çeken safra kesesi kanseri (SKK), özellikle lenf nodu metastazı göstermesiyle hastalığın seyrini ciddi anlamda zorlaştırmaktadır. SKK, hepatobilier sistem içerisindeki en yaygın malignite olarak kabul edilmekte olup, agresif yapısı ve metastatik potansiyeli nedeniyle tedavi sürecinde önemli zorluklar yaratmaktadır. Kanser biyolojisi alanındaki ilerlemelere rağmen SKK’nın moleküler mekanizmaları ve metastaz sürecini tetikleyen biyokimyasal eksenler tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu durum hedefe yönelik tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesini büyük oranda engellemekte, bu nedenle SKK’nın moleküler süreçlerinin keşfi güncel onkoloji araştırmalarının öncelikli alanlarından biri olarak öne çıkmaktadır. Son dönemde Çin’in Shandong Üniversitesi’nden araştırmacılar tarafından yapılan öncü bir çalışma, Genes & Diseases dergisinde yayımlanarak, safra kesesi kanserinin ilerleyişi ve lenf nodu metastazında kritik bir rol oynayan yeni bir moleküler aksı ortaya koymuş ve tedavide etkili olabilecek yeni hedefleri gündeme getirmiştir.
Araştırmanın odaklandığı ana proteinlerden biri, eukaryotik translasyon elongasyon faktörü 1A2 (eEF1A2) olarak tanımlanmıştır. eEF1A2, genel olarak protein sentezinin elongasyon evresinde görev alan bir faktör olmakla birlikte, çalışma kapsamında eşleştirilmiş tümör ve metastatik lenf nodu dokularının transkriptomik analizinde, lenf nodu metastazı saptanan SKK örneklerinde belirgin ölçüde artmış bir eEF1A2 ekspresyonu tespit edilmiştir. Bu bulgu, hastaların klinik seyri ile güçlü bir şekilde bağlantılı olup, yüksek eEF1A2 seviyesi agresif tümör fenotipleri ve kötü hasta sağkalımı ile ilişkili biomarkör potansiyeli taşımaktadır. Dolayısıyla, eEF1A2 yalnızca moleküler bir belirteç olmakla kalmayıp, aynı zamanda hastaların prognostik değerlendirmesinde de önemli bir rol üstlenmektedir.
Araştırma ekibi, eEF1A2’nın işlevini daha iyi anlayabilmek için farklı deneysel yaklaşımlar kullanmıştır. SKK hücre hatlarında RNA interferansı ile eEF1A2’nin ekspresyonunun engellenmesi, kanser hücrelerinin göç ve invazyon kapasitelerinde belirgin düşüşe sebep olmuş; buna karşın eEF1A2’nin aşırı ekspresyonu hücresel maligniteyi artırmıştır. Bu deneysel veriler, eEF1A2’nin yalnızca bir göstergeden çok, hastalığın agresif davranışlarını doğrudan teşvik eden işlevsel bir sürücü olduğunu göstermiştir. Hayvan modellerinde yapılan in vivo testlerde ise, eEF1A2 baskılanması tümör büyümesini ve metastatik lenf nodu oluşumunu önemli ölçüde engellerken, fazlalığı tam tersine tümör progresyonunu ve yayılımını hızlandırmıştır.
Çalışmanın en çarpıcı taraflarından biri, eEF1A2 üzerinde gerçekleşen post-translasyonel modifikasyonların (PTM) bu proteinin onkojenik aktivitelerini belirgin şekilde düzenlemesi olmuştur. Özellikle, eEF1A2’de bulunan iki önemli lizin kalıntısı, 36. ve 55. pozisyonlardaki (K36 ve K55) metilasyonların SKK hücrelerinde artmış olduğu saptanmıştır. K36’nın metilasyonu üzerinde yoğunlaşan araştırmacılar, bu modifikasyonu katalize eden metiltransferaz enzimi EEF1AKMT4’ün safra kesesi tümör dokularında artmış seviyelerde bulunduğunu ortaya koymuşlardır. EEF1AKMT4’ün ekspresyonunun bastırılması hücrelerin malign özelliklerini zayıflatırken, bu enzimin tek başına aşırı üretimi tümör oluşumunu tetiklememiştir. Bu durum, EEF1AKMT4’ün tümör biyolojisindeki karmaşık ve kısmen bağımlı işlevsel rolünü göstermektedir.
Mekanik açıdan incelendiğinde, eEF1A2 K36 trimetilasyonu proteinin GTPaz aktivitesini artırarak, hücresel büyüme ve sağkalım sinyallerini hızlandırmaktadır. Özellikle ERK1/2 ve AKT yolağındaki uyarılar, bu protein modifikasyonu sayesinde alt üst ribozomal protein sentezini tetikleyip, kanser hücrelerinin artan metabolik ve biyokimyasal taleplerine yanıt verir hale getirmektedir. Bu anlamda, EEF1AKMT4-eEF1A2 K36 trimetilasyon ekseni, kanser progresyonunu ve metastazı destekleyen kritik biyokimyasal bir köprü vazifesi görür. İlginç olarak, EEF1AKMT4’ün yeniden ekspresyonu, gen susturulan hücrelerde proliferasyon, göç ve invazyon yeteneklerini geri kazandırmıştır; bu da metilasyonun özgün ve fonksiyonel önemini pekiştirmektedir.
Çalışma, evrimsel olarak korunmuş bir moleküler kaskadın varlığını doğrulamış; yani EEF1AKMT4-eEF1A2 K36 trimetilasyonunun ribozomal protein sentez mekanizmasını güçlendirerek SKK progresyonu ve lenf nodu metastazını kolaylaştırdığı şeklinde bir düzenek ortaya koymuştur. Tümör mikroçevresinde artan ribozomal üretim, onkojenik proteinlerin daha etkin sentezlenmesini sağlamış ve bu da malignitenin derecesini yükseltmiştir. Bu patologik süreci hedefleyen terapötik stratejilerin geliştirilmesi, özellikle kanser büyümesinin ve yayılımının baskılanması açısından umut vericidir.
Klinik bağlamda ise, geniş SKK hasta kohortlarında yapılan immünohistokimyasal analizler, eEF1A2’nin yüksek düzeyde ekspresyon gösterdiği tümörlerde hastaların genel sağkalımının anlamlı biçimde azaldığını ortaya koymuştur. Aynı zamanda eEF1A2 ekspresyonu ile lenf nodu metastazı insidansı arasında pozitif korelasyon saptanması, onun tümör invazivitesinde aktif bir rol üstlendiğini gösterir niteliktedir. Bu veriler, eEF1A2’nin sadece bir biyobelirteç değil, aynı zamanda terapötik hedef olarak da yönlendirilmesi gereken önemli bir molekül olduğunun altını çizmektedir.
Araştırma, SKK metastazına neden olan moleküler etiyolojiyi derinlemesine anlamayı mümkün kılmış ve eEF1A2 metilasyonunu ya da onun altındaki sinyal yollarını engellemenin klinik başarı açısından büyük potansiyel taşıdığını göstermiştir. Şu anda eEF1A2 ve EEF1AKMT4 için spesifik inhibitörlerin geliştirilmemiş olması, bu molekülleri hedefleyen ilaçların keşfi için önemli bir motivasyon kaynağıdır. Mevcut bulgular, kanser hücrelerinin translasyonel aparatının hedeflenebileceği yeni nesil farmakolojik yaklaşımlar için sağlam bir temel sunmaktadır.
Bu çalışma, protein sentezinin düzenlenmesinin safra kesesi kanser malignitesinin merkezinde yer aldığını ortaya koyan epigenetik bir modifikasyonu ilk kez detaylarıyla tanımlamıştır. EEF1AKMT4-eEF1A2-K36 metilasyon ekseni, uzun yıllardır bilinmeyen bir moleküler yolak olarak SKK progresyonunu tetikler ve bu biyokimyasal keşif, hastalığın tedavisinde paradigmaları değiştirebilecek bir ivme yaratmıştır. Özellikle erken tanı ve klasik tedavilere dirençle karakterize edilen SKK gibi zorlayıcı bir kanser türünde, bu tür moleküler içgörüler gelecekte özelleştirilmiş tıbbi müdahalelerin yolunu açmaktadır.
Sonuç olarak, translasyon elongasyon faktörlerinin sadece geleneksel biyolojik fonksiyonlarının ötesinde, kanserin agresif yapısını belirleyen epigenetik regülasyonların merkezinde yer aldığı gösterilmiştir. Bu çalışmada lizin metilasyonunun eEF1A2 üzerindeki onkojenik etkileri, sadece safra kesesi kanseri için değil, diğer maligniteler için de benzer düzenleme biçimlerinin olabileceği düşüncesini teşvik etmektedir. Bu bilgi, kanser büyüme mekanizmaları ile protein sentez aparatının işbirliğini bozacak yenilikçi terapötik müdahalelerin geliştirilmesine zemin hazırlamakta, böylece metastazın önlenmesi ve hasta sağkalımının artırılması yolunda önemli bir adım atılmıştır.
Araştırma Konusu:
Moleküler mekanizmalar ve lenf nodu metastazında eEF1A2’nin rolüyle safra kesesi kanserinin ilerleyişi
Makale Başlığı:
EEF1AKMT4-eEF1A2 synergistically facilitates the progression of GBC by promoting ribosomal protein output
Web References:
https://www.sciencedirect.com/journal/genes-and-diseases
https://www.editorialmanager.com/gendis/default.aspx
Doi Referans:
10.1016/j.gendis.2025.101619
Resim Credits:
Genes & Diseases
Anahtar Kelimeler:
Safra kesesi kanseri, lenf nodu metastazı, eEF1A2, EEF1AKMT4, lizin metilasyonu, translasyon elongasyon faktörü, ribozomal protein sentezi, ERK1/2 sinyal yolu, AKT yolu, kanser progresyonu, post-translasyonel modifikasyon, kanser biyobelirteçleri
