ABD’li bilim insanlarından antibiyotik ve kanser tedavisinde devrim yaratacak çevreci ve ekonomik sentez yöntemi
Antibiyotik direnci ve kanser tedavisi alanlarında kritik öneme sahip yeni moleküllerin üretiminde, çevreye zarar vermeyen ve maliyeti düşüren yenilikçi bir yöntem geliştirildi. University of Oklahoma’da görevli araştırmacılar, uzun yıllardır kimya dünyasında yaygın olarak kullanılan ve genellikle değerli metallerle gerçekleştirilen karbonhidrat sentezini, artık mavi ışık ve demir gibi daha uygun maliyetli ve doğa dostu alternatiflerle yapmayı başardı. Bu buluş, ilaç üretim süreçlerinde hem sürdürülebilirliği artıracak hem de antibiyotik direnciyle mücadelede etkinliği yükseltecek önemli bir adım olarak değerlendiriliyor.
Geleneksel olarak, kompleks şeker yapılarını sentezlemek için platinyum, rodyum gibi pahalı ve nadir bulunan metaller kullanılıyordu. Bu metaller; özellikle gram-negatif bakterilerin zorlu hücre duvarlarını aşan sentetik şekerlerin oluşturulmasında kritik rol oynuyordu. Ancak, bu değerli metallerin madencilik süreçleri çevreye ciddi zararlar veriyor, üretim maliyetlerini artırıyor ve kimyasal reaksiyonların aşırı zorlayıcı şartlarda gerçekleşmesi, ilaç üretiminin ölçeklenmesini sınırlıyordu. Ayrıca, bu metallerin toksik özellikleri, ilaç üretim tesislerinde iş güvenliği ve atık yönetimi açısından sorun oluşturuyordu.
Nature Communications dergisinde yayımlanan ve University of Oklahoma’dan Prof. Indrajeet Sharma’nın öncülüğünde gerçekleştirilen çalışmada, bu geleneksel yaklaşımın tamamen değişebileceği gösterildi. Araştırmacılar, sentetik karbonhidratların üretiminde „diazo-tiyoglikozit“ adı verilen temel yapıların sentezlenmesi için mavi ışık ya da uygun ve ekonomik demir tuzları (Fe(OTf)3 gibi) kullanarak katalitik bir yöntem geliştirdi. Bu yenilikçi teknik, hem karmaşık şekillerin tekrarlanabilir ve stereoselektif olarak üretilmesini sağlıyor hem de üretim sürecindeki toksik ve çevreye zararlı kimyasalların kullanımını önemli ölçüde azaltıyor.
Mavi ışık enerjisi ya da demir katalizörü, diazo gruplarını aktive ederek, tioglikozitlerin hedef moleküllere aktarımı için gerekli kimyasal reaksiyonu hassas ve nazik koşullarda sağlamakta. Bu yöntem, klasik yüksek sıcaklık ve basınç gereksinimi olmadan çalışabildiği için süreç kolaylaştırılmış ve maliyetler ciddi oranda düşürülmüş durumda. Ayrıca, moleküllerin üç boyutlu yapısı üzerinde yüksek kontrol sağlanarak, bu şekerlerin biyolojik işlevselliği için kritik olan özgül konformasyon bozulmadan korunuyor. Çünkü şeker moleküllerindeki en küçük yapısal ve geometrik değişimler, antibiyotiklerin ya da pro-ilaçların etkinliğini dramatik biçimde etkileyebiliyor.
Karbonhidrat esaslı bu moleküllerin önemi sadece sentez kolaylığında değil; aynı zamanda antibiyotiklerin gram-negatif bakterilerdeki geçilmez hücre duvarını aşmalarında da gizli. Özellikle hastane enfeksiyonlarında sıkça görülen ve bağışıklık sistemi zayıf hastalar için büyük tehdit oluşturan Pseudomonas aeruginosa gibi dirençli bakteri türlerinin dış katmanları, ilaçların etkinliğini ciddi şekilde engelliyor. OU araştırmacılarının bu temiz ve uygun maliyetli sentez tekniği, bu engelleri aşan şeker yapılarının daha hızlı ve güvenilir biçimde üretilebilmesine zemin hazırlıyor. Böylece, klinik denemelerde başarısız olan birçok ilaç adayının yeniden hayata dönmesi ve etkisinin artırılması mümkün olabilir.
Araştırmanın bir diğer yenilikçi yönü ise pro-ilaç tasarımında yatıyor. Pro-ilaçlar, vücutta metabolik dönüşümle aktif forma geçen, başlangıçta etkisi zayıf ya da etkisiz durumda bulunan moleküllerdir. Bu ilaçlarda şeker yapıları, aktif bileşenin suda çözünürlüğünü artırarak biyoyararlanımı yükseltmekte ve ilacın etkin süresini uzatabilmektedir. OU ekibi, mavi ışık bazlı sentez yöntemini kullanarak oksijen atomları yerine kükürtün geçtiği „tiosugars“ yani tiyoglakozit benzeri yeni şeker türevlerini başarıyla sentezliyor. Bu yapılar enzimatik bozulmaya karşı dirençli olması nedeniyle, ilaçların vücutta daha uzun süre stabil kalıp etkili olmalarını sağlıyor. Böylece zor tedavi edilen enfeksiyonlar ve hatta kanser türlerine karşı daha dirençli ve etkin terapötik yaklaşımlar geliştirilmesi hedefleniyor.
Baş araştırmacı Surya Pratap Singh’in liderliğinde geliştirilen mavi ışık aktivasyon sistemi, geleneksel ağır metal katalizörlerini tamamen ortadan kaldırarak ilaç kimyasının yeşil kimya ilkeleriyle uyumlu hale getirilmesinde büyük rol oynuyor. Görünür ışık dalga boylarındaki bu mavi ışık, kimyasal ara ürünlerin seçici ve zararsız biçimde aktive edilmesini mümkün kılarak yan reaksiyonların önüne geçiyor ve toksik atık oluşumunu minimize ediyor. Bu da farmasötik üretimde hem sağlık hem de çevre güvenliği açısından önemli kazanımlar sağlıyor.
University of Oklahoma bünyesinde, multidrug resistance (çoklu ilaç direnci) mekanizmaları üzerine uzman Prof. Helen Zgurskaya ile yapılan iş birliği ise bu sentez yöntemiyle oluşturulan şeker yapılarının özellikle Pseudomonas aeruginosa’nın hücre dış zarı geçişine olan etkisinin test edilmesini sağlıyor. Zgurskaya’nın laboratuvarında geliştirilen çeşitli ilaç adaylarının bakterinin zorlu dış katmanını aşamama problemi, bu yeni şeker modifikasyonlarıyla aşılabilir. Böylece, bugüne kadar yetersiz kalan birçok antibiyotiğin etkinliğinin arttırılması ve direncin geri dönüştürülmesi mümkün hale getirilebileceği belirtiliyor.
Prof. Sharma, enfeksiyon hastalıklarında artan ilaç direncinin büyük bir kamu sağlığı krizi oluşturduğunu ve bu sorunla mücadelede yeni ve yenilikçi yaklaşımların şart olduğunu vurguluyor. Geliştirilen mavi ışık ve demir katalizli sentez yönteminin, modüler yapısı sayesinde ilaç moleküllerinin ihtiyaçlara göre hızlıca yeniden tasarlanmasına imkan tanıyacağını, dolayısıyla hem bugünün hem de geleceğin dirençli mikroorganizmalarına karşı etkili yeni terapötiklerin keşfinde fayda sağlayacağını belirtiyor. Böylece, dinamik bir ilaç keşif süreci mümkün olurken, değişen direnç paternlerine de hızlı cevap verebilecek yeni çözümler sunuluyor.
Geliştirilen sentez teknolojisi, sadece antibiyotiklerde değil kanser alanında da çığır açabilir. Şeker yapılarının ilaca bağlanarak stabiliteyi artırması, ilacın vücuttaki yarı ömrünü uzatması, çözünürlüğünü iyileştirmesi gibi kazanımlar sayesinde kemoterapi protokollerinde doz yükü azaltılabilir, yan etkiler minimize edilebilir. Böylece hem hasta konforu artar hem de tedavi başarısı yükselir. Sentez stratejisinin sunduğu moleküler mimari kontrol, etkili ancak güvenli ilaç tasarımında kritik önem taşıyor.
National Science Foundation tarafından desteklenen bu araştırma, organik kimya, fotokimya ve biyomedikal bilimleri başarılı biçimde harmanlayarak ilaç sentezinde çevreci, ekonomik ve operasyonel açıdan avantajlı yeni bir çağ başlatıyor. Doğal kaynaklardan -ışık ve demir gibi- yararlanarak pahalı ve toksik metallerle yapılan sentezi değiştirmek, sürdürülebilirlik hedefleri ve sağlık alanındaki ihtiyaçlarla kusursuz biçimde örtüşüyor. Bu inovasyon, küresel antibiyotik direnci tehdidine karşı güçlü bir moleküler silah olarak milyonlarca hayatı etkileyebilir.
Konuyla ilgili ayrıntılar ve araştırma çıktıları için Prof. Indrajeet Sharma’nın laboratuvar sitesinde kapsamlı yayınlar ve teknik bilgiler bulunabilir. Antibiyotik direncinin giderek büyüyen tehdidine karşı yenilikçi ve pratik çözümler geliştiren bu bilim insanları, post-antibiyotik çağın önünü açabilecek umut verici gelişmelere kapı aralıyorlar.
Araştırma Konusu:
Araştırmada, mavi ışık ve demir katalizörleri ile değerli metal kullanımını ortadan kaldıran, diazo-tiyoglikozitlerden tekrarlamalı ve stereoselektif karbonhidrat sentezi geliştirilmesi ele alınmıştır.
Makale Başlığı:
Fe(OTf)3 or Photosensitizer-Free Blue Light Activated Diazo-Thioglycoside Donors for Iterative and Stereoselective Glycosylations
Haberin Yayın Tarihi:
21 Nisan 2025
Web References:
https://indrajeetsharma.com/
https://ou.edu/news/articles/2025/january/how-a-single-nitrogen-atom-could-transform-the-future-of-drug-discovery
https://www.nature.com/articles/s41467-025-56445-1
Doi Referans:
10.1038/s41467-025-56445-1
Resim Credits:
Travis Caperton
Anahtar Kelimeler:
Antibiyotik direnci, İlaç araştırmaları, İlaç geliştirme, Karbonhidrat sentezi, Kanser tedavileri, Gram-negatif bakteri, Pseudomonas aeruginosa, Mavi ışık teknolojisi, Sürdürülebilir farmasötik üretim, Yenilikçi antibiyotikler
