Son yıllarda genç yetişkinlerde erken başlangıçlı kolorektal kanser vakalarında kaygı verici bir artış yaşanmakta ve bu durumun ardındaki sebepler merak konusu olmaya devam etmektedir. University of California San Diego (UC San Diego) öncülüğünde uluslararası araştırmacılar tarafından gerçekleştirilen yeni bir çalışmada, bu artışın mikrobiyal bir faktöre, özellikle bağırsakta bulunan bazı Escherichia coli türlerinin ürettiği kolibaktin adlı bakteri toksinine bağlı olabileceği ortaya kondu. Kolibaktin, DNA’ya zarar verme yeteneği ile dikkat çekerken, erken yaşta kanserin gelişimini tetikleyebilecek genetik mutasyonların temellerini atacaktır.
Nature dergisinde yayımlanan çalışmada, dünya genelindeki 11 farklı ülkeden yaklaşık bin kolorektal kanser tümöründe kapsamlı genomik analiz gerçekleştirildi. Sonuçlar, erken yaşta teşhis edilen 40 yaş altı hastalarda kolibaktinin yol açtığı mutasyonların, 70 yaş üstü hastalardakine kıyasla 3.3 kat daha sık görüldüğünü ortaya koydu. Bu bulgu, erken başlangıçlı kolorektal kanserde mikrobiyal kaynaklı moleküler farklılıkların yaş dağılımına bağlı önemli bir rol oynadığını gösterdi.
Çalışmanın kıdemli yazarı ve UC San Diego’da biyomühendislik ile moleküler tıp alanlarında uzman olan Prof. Dr. Ludmil Alexandrov, genç hastaların DNA’sında gözlemlenen mutasyon izlerinin “tarihsel kayıtlar” gibi olduğunu belirtmektedir. Bu mutasyonlar, genç yaşlarda kolibaktin üreten bakterilere maruz kalındığının moleküler kanıtıdır ve kolorektal kanserin sadece yaşlıların hastalığı olmadığı anlayışını temelinden değiştirmektedir. Kolibaktin toksininin etkisi altında şekillenen bu erken genetik değişiklikler, kanser gelişimini onlarca yıl öne çekebilir.
Önceki çalışmalar kolibaktin ilişkili mutasyonları belgelemekle birlikte, erken ve geç başlangıçlı kolorektal kanser vakalarını ayırt etmemiş veya büyük ölçüde yaşlı hastalar üzerinde yoğunlaşmıştı. Bu nedenle kolibaktin etkisi genç hastalar üzerindeki spesifik rolü gizli kalmıştı. Yeni çalışma, bu toksinin DNA üzerinde yarattığı hasarın gençlerde çok daha belirgin olduğunu ve erken kanserleşme mekanizmasının anahtar bir parçası olabileceğini net bir şekilde ortaya koydu.
Epidemiyolojik açıdan durum oldukça kaygı vericidir; kolorektal kanser geleneksel olarak yaşlı nüfusu ilgilendiren bir hastalıkken, son 20 yılda 50 yaş altı erişkinlerde görülme sıklığı dünya genelinde her on yılda iki kat artmıştır. En az 27 ülkede bu yükseliş gözlenmekte ve 2030 yılına kadar genç yetişkinlerde kanserden kaynaklanan ölümlerin en önemli nedeni haline gelmesi beklenmektedir. Bu durum, genç yaş grubundaki kanser riskinin azaltılması için acil ve yeni önlemlerin alınmasını zorunlu kılmaktadır.
Özellikle erken başlangıçlı kolorektal kanser hastalarının çoğunda ailevi kanser öyküsü ya da klasik risk faktörleri (obezite, hipertansiyon gibi) bulunmaması, çevresel veya mikrobiyal etkenlerin suçlanmasına neden olmuştur. Yeni çalışma, doğrudan moleküler kanıtlarla kolibaktin toksininin bu artışta etkin olduğunu göstererek, çevresel mikrobiyal etkilerin kanser gelişimindeki rolünü desteklemektedir. Bu bulgu, kanser risk faktörlerinin kapsamının mikrobiyal toksinler ve çocukluk dönemindeki erken maruziyetler gibi yeni alanlara genişletilmesi gerektiğinin altını çiziyor.
Çalışmanın ilk yazarı ve şu anda İspanya Ulusal Kanser Araştırma Merkezi’nde kendi laboratuvarını yöneten Marcos Díaz-Gay, araştırma sırasında coğrafi çeşitlilikleri incelemekle başlayan sürecin, genç hastalardaki kolibaktin mutasyonlarının öne çıkmasıyla beklenmedik bir yola girdiğini ifade etmektedir. Bu sürpriz bulgu, kanser biyolojisi alanında yeni bir araştırma rotası açmakla birlikte, çocuklukta başlayan molecular kanserleşme kronolojisine ışık tutmaktadır.
Araştırmanın dikkat çeken yeniliklerinden biri mutasyonların zamanlamasının moleküler analizidir. Elde edilen verilere göre, kolibaktinin DNA hasarı yapan etkileri çocukluk çağlarında, genellikle ilk on yıl içinde birikip birikmekte ve hastalığın gelişimini önceden şekillendirmektedir. Ayrıca tümör gelişiminde kritik önemde olan APC genindeki sürücü mutasyonların yaklaşık %15’inin kolibaktin izlerini taşıması; bu toksinin kanserin erken aşamalarında bile önemli rol oynadığını doğrulamaktadır.
Prof. Alexandrov, çocuklukta edinilen sürücü mutasyonların kanserin tipik başlangıç yaşından onlarca yıl önce gelişmesine yol açabileceğini vurgulayarak, önleme stratejilerinin sadece erişkin yaşam tarzı odaklı değil, çocukluk ve erken yaşam dönemlerine de yönelmesi gerektiği mesajını vermektedir. Bakteriyel toksinlerin üzerinde oynanacak yeni önlemlerle kanser gelişimini engellemek, mevcut yaklaşımdan köklü bir değişiklik anlamına gelmektedir.
Kolibaktin üreten E. coli gibi mikrobiyal üyelerin insan mikrobiyomundaki etkisinin çok daha derin olduğu ortaya çıkmaktadır. Bu bakteriler, genomik kararsızlığa yol açan sinsice çalışan faktörler olarak, kanserin gün yüzüne çıkmasından yıllar öncesinden DNA üzerinde bozulmalar yaratmakta ve kanserleşme sürecinin gizli tetikleyicileri olmaktadır. Bu bakış açısı, mikrobiyomun kanser biyolojisindeki önemini artırmakta ve yeni tanısal/arayıcı yöntemlerin geliştirilmesi ihtiyacını gündeme getirmektedir.
Buna karşın, Alexandrov’nun dikkat çektiği gibi, ilişki nedensellik anlamına gelmemektir. Dolayısıyla kolibaktin toksininin doğrudan erken başlangıçlı kolorektal kanserin sebebi olduğunun kesinleşmesi için daha ileri araştırmalar gerekmektedir. Yine de, mutasyon imzalarının kullanıldığı bu çalışma, mikrobiyal faktörlerin kanser etiyolojisinde saptanması ve anlaşılması için yeni araçlar sunmakta ve literatürde önemli bir ilerleme sağlamaktadır.
UC San Diego öncülüğündeki Mutographs araştırma konsorsiyumu, Alexandrov ve meslektaşlarının çevresel mutajenlerin spesifik mutasyon imzalarını çözüp kanserlerin kökenini araştırdığı daha önceki projelerinden gelişerek, farklı kanser türlerinde de benzersiz çevresel ve mikrobiyal kaynaklı mutasyonların haritalanması üzerine çalışmalar yapmaktadır. Bu kapsamda yemek borusu, böbrek ve baş-boyun kanserlerinde de yeni mutajen tanımlamaları gerçekleştirmiştir. Bu yeni çalışma, kolorektal kanser alanında mikroorganizma-bağlantılı mutasyonların rolünü bilimsel çerçeveye katmaktadır.
Binlerce tümör genomunun karşılaştırıldığı bu büyük ölçekli analizler, çevresel tetikleyicilere dair mevcut bilgi boşluklarını doldurmayı hedeflemektedir. Alexandrov, bilinen pek çok çevresel faktörün genomda ayırt edilebilir izler bırakmadığını belirterek, kolibaktin toksininin erken başlangıçlı kolorektal kanserlerde benzersiz ve güçlü bir mutasyon izi bıraktığını, bu nedenle yoğun şekilde incelenmesi gerektiğini vurgulamaktadır.
Çalışmadan çıkan yeni sorular da araştırma gündemini şekillendirmekte; erken yaşlarda kolibaktin maruziyetinin yolları, diyet ya da yaşam tarzı unsurlarının toksin üretimine etkisi ve bakteriyel kanserojenlerin mümkün olan en güvenli şekilde azaltılması üzerine yoğunlaşan projeler sürmektedir. Bir umut ışığı olarak probiyotiklerin zararlı E. coli türlerini yer değiştirmesi ile mikrobiyom dengesinin iyileştirilmesi yolu araştırılmaktadır.
Ayrıca, kolibaktin ilişkili mutasyonların dışkı analiziyle non-invaziv erken teşhis tekniklerinin geliştirilmesi için çalışmalar yapılmaktadır. Bu yaklaşımlar, kanser gelişiminden çok önce riskli bireylerin tespiti ve korunmasına olanak vererek erken müdahalede çığır açabilir. Böylece genç bireylerde kolorektal kanserin önlenmesi için tarama stratejileri baştan ele alınabilecektir.
Bölgesel olarak da yeni keşifler söz konusudur; Arjantin, Brezilya, Kolombiya, Rusya ve Tayland gibi ülkelerde kolibaktin mutasyon profilleri yanı sıra farklı mutasyon imzaları da saptanmıştır. Bu durum, lokal çevresel ya da mikrobiyal etkilerin kanser riskini şekillendirdiğine işaret ederek, bölgeye özgü koruyucu yaklaşım ve politikaların geliştirilmesi gerekliliğini ortaya koymaktadır.
Sonuç olarak, Alexandrov ve çalışma ekibi kanserlerin birçok türünün sadece yetişkinlikte edinilen faktörlerin değil, çocukluk ve erken yaşta maruz kalınan çevresel ve mikrobiyal etkilerin ürünü olduğu anlayışını benimsemektedir. Bu paradigma değişimi sayesinde, önleyici kanser biyolojisi araştırmaları çocukluk çağlarına odaklanacak ve kanser yükünün gelecekte nasıl azaltılacağı konusunda yeni yollar açacaktır.
Ludmil Alexandrov’un kapanış sözleri bu yeni bilimsel vizyonu özetler niteliktedir: “Kanser, yetişkin yaşamındaki maruziyetlerin bir sonucu olmakla kalmayıp, hayatın erken dönemlerinde yaşanan moleküler olaylarla derinden şekillenebilir. Bu süreci anlamak ve müdahale etmek kanserin önlenmesinde büyük bir umut ışığıdır.”
—
Araştırma Konusu: Erken başlangıçlı kolorektal kanser ve mikrobiyal mutasyon imzaları
Makale Başlığı: Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer
Haberin Yayın Tarihi: 23 Nisan 2025
Web References: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-025-09025-8
Doi Referans: 10.1038/s41586-025-09025-8
Anahtar Kelimeler: erken başlangıçlı kolorektal kanser, kolibaktin, Escherichia coli, mutasyon imzaları, DNA mutasyonları, mikrobiyal toksinler, kanser etiyolojisi, mutasyon zamanlaması, pediatrik kanserleşme, mikrobiyom, kanser önleme, genomik izler
