Son yılların en önemli kanser araştırmalarından biri, yaşlanmayla birlikte ortaya çıkan kan hücresi mutasyonlarının solid tümörleri doğrudan etkilediğini ve hastaların sağkalımını olumsuz yönde etkilediğini ortaya koydu. Francis Crick Enstitüsü, University College London (UCL), Gustave Roussy ve Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi (MSK) gibi dünyaca tanınmış enstitülerden araştırmacıların ortak çalışmasıyla yürütülen bu kapsamlı çalışma, yaşa bağlı kan hücresi mutasyonlarının kanserin ilerleyişinde üstlendiği kritik rollerin anlaşılmasını sağladı. Özellikle kanserde yaşın ve kan hücresi genetik değişimlerinin rolü, kanser tedavisinde yeni ufuklar açabilecek keşiflerle yeniden şekilleniyor.
Çalışmanın odağında “belirsiz potansiyele sahip klonal hematopoez” (CHIP) olarak adlandırılan bir fenomen yer alıyor. CHIP, kemik iliğindeki hematopoetik kök hücrelerin yaşam boyunca edindiği somatik mutasyonların genişlemesiyle ortaya çıkıyor. Önceden kardiyovasküler hastalıklar ve hematolojik kanserlerle ilişkilendirilmiş olan CHIP’in, solid organ kanserlerinde ne şekilde rol oynadığı ise pek bilinmiyordu. Ancak yeni araştırma, kanser hastalarının dolaşımdaki kan hücrelerinde CHIP mutasyonlarına rastlandığını ve bu mutasyonların önemli bir kısmının tümör içine sızan bağışıklık hücrelerinde bulunduğunu ortaya koydu.
Çalışma, İngiltere’de Cancer Research UK tarafından desteklenen TRACERx ve PEACE klinik araştırmalarına katılan 400’den fazla akciğer kanseri hastasına, ayrıca MSK hastanesinde farklı kanser tiplerine sahip 49.000’e yakın hastaya ait kan örneklerinin derin dizilimleriyle ilerledi. Genetik veriler, hasta takibi ve klinik sonuçlarla karşılaştırıldığında CHIP mutasyonlarının varlığının, hastaların yaşları ya da tümör evresi ne olursa olsun genel sağkalımı belirgin şekilde düşürdüğü görüldü. Bu, yaşa bağlı kan hücresi mutasyonlarının kanser prognozuna etkisi konusunda önceden fark edilmeyen bir boyutu gösterdi.
Araştırmanın önemli bir bölümü, CHIP mutasyonlarının sadece kan dolaşımında kalmayıp doğrudan tümör mikroçevresine de nüfuz edebildiğini yani “tümör infiltrasyonlu klonal hematopoez” (TI-CH) adı verilen durumu tanımlamaya odaklandı. CHIP’e sahip hastaların yaklaşık %42’sinde TI-CH gözlendi. Bu durum; hematopoietik sistem ile tümör biyolojisi arasında anlamlı ve güçlü bir etkileşimin göstergesi olarak değerlendirildi. Dahası, TI-CH varlığı, CHIP’in tek başına gösterdiği etkiden çok daha güçlü bir şekilde hastalık nüksü ve ölümü öngörebiliyordu.
PEACE araştırmasının otopsi verileri incelendiğinde, TI-CH’nin sadece primer tümörler değil, metastatik yani kanserin yayılmaya başladığı uzak organlardaki lezyonlarda da yaygın olduğu doğrulandı. Bu bulgu, TI-CH mutasyonlarını taşıyan miyeloid hücrelerin kanserin ileri evrelerinde aktif rol oynadığını, hastalığın agresif biçimde ilerlemesini ve metastazın yerleşmesini kolaylaştırdığını düşündürdü. Böylece TI-CH, kanserin terminal dönemlerinde bile önemli bir biyolojik süreç olarak ortaya çıktı.
Çalışmada ayrıca tümör mikroçevresine sızan mutant hücrelerin hangi bağışıklık sistemi subtipleri olduğu moleküler ve hücresel düzeyde ayrıntılı şekilde karakterize edildi. CHIP mutasyonları en çok miyeloid hücreler içinde bulundu. Miyeloid hücreler; inflamasyon, doku onarımı ve bağışıklık baskılayıcı roller üstlenerek tümörün bağışıklık sisteminden kaçmasına zemin hazırlayabiliyor. Bu durum, kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminden saklanmasına ve daha hızlı yaygınlaşmasına uygun ortam sağlıyor.
TI-CH’de saptanan genler arasında TET2 öne çıktı. TET2, hematopoez ve epigenetik düzenlemede kritik fonksiyonlar üstlenen bir gen olup mutant versiyonları tümör infiltrasyonunda baskındı. Yüzlerce tek hücre analizi ile TET2 mutasyonlarının özellikle miyeloid hücrelerde yoğunlaştığı belirlendi. Bu da TET2 mutantlarının tümör mikroçevresine özel bir tropizme veya seçilim avantajına sahip olduklarını gösterdi.
Araştırma grubu, Crick Enstitüsü’ndeki Dominique Bonnet liderliğindeki kanser ve CHIP uzmanlarıyla iş birliği yaparak, TET2 mutant miyeloid hücrelerle ko-kültür edilen üç boyutlu akciğer tümörü organoid modelleri geliştirdi. Bu modellerde mutant miyeloid hücrelerin, tümör mikroçevresinde ciddi yapısal değişiklikler yarattığı ve organoidlerin büyümesini hızlandırdığı gözlemlendi. Bu deneysel kanıtlar, mutant miyeloid hücrelerin pasif değil, aktif şekilde tümör progresyonunu desteklediğini ortaya koydu.
Bulgular sadece akciğer kanseriyle sınırlı kalmadı. Araştırma, pankreas kanseri ve baş-boyun skuamoz hücreli karsinom gibi tedaviye dirençli tümör tiplerinde de TI-CH prevalansının arttığını gösterdi. Bu da yaşa bağlı klonal hematopoezin, solid tümörlerin tedaviye yanıtını olumsuz etkileyen immunolojik değişimlerin altında yatan nedenlerden biri olabileceğini işaret etti.
Yaşlanma, klonal hematopoez ve kanser biyolojisi arasındaki ilişkiyi ilk defa bu kadar kapsamlı şekilde ortaya koyan bu çalışma, literatürde paradigma değişikliği anlamına geliyor. Daha önce tümörün kendi mutasyonlarına ve mikroçevresel faktörlere odaklanılırken, şimdi hematopoietik sistemden kaynaklanan mutant bağışıklık hücrelerinin tümörün yeniden programlanmasındaki etkisi anlaşılmış oldu. Bu bulgular, CHIP destekli TI-CH’nin, kanser hücre davranışını ve bağışıklık kaçışını nasıl modüle ettiğinin moleküler mekanizmalarının keşfi için yeni araştırma alanları açıyor.
Araştırmayla ortaya konulan önümüzdeki adımlar, CHIP’in agresif kanser fenotipleriyle sebep-sonuç ilişkilerini netleştirmek, miyeloid hücrelerin tümör içine sızmasını ve çoğalmasını tetikleyen sinyal yollarını açıklamak şeklinde özetleniyor. Böylece hem mutant hücrelerin dağılımını hedef alan hem de tümör destekli etkilerini tersine çevirmeye yönelik yenilikçi tedaviler geliştirilebilir. Yaşlanmaya bağlı bu genetik değişiklikler artık sadece yaşlılık belirtisi değil, tedavi odaklı klinik hedefler haline gelebilir.
Bu araştırmanın öncülerinden Oriol Pich şu görüşleri paylaştı: “Yaşla birlikte kan hücrelerinde görülen mutasyonlar pasif bir izleyici olmanın ötesinde, tümörlerin içine girip kanserin evrimini şekillendirerek hasta sonuçlarını etkiliyor.” Francis Crick Enstitüsü’nden Charlie Swanton ise, “Yaşlanmaya bağlı kemik iliği mutasyonlarının solid tümör gelişimiyle birleştiği bu geniş ölçekli çalışma, kansere bakışımızda ve tedavi yöntemlerimizin dizaynında yeni bir çağı müjdeliyor,” ifadelerini kullandı.
Cancer Research UK ve NIHR UCLH Biyomedikal Araştırma Merkezi’nin desteklediği bu etkileyici araştırma, 23 Nisan 2025’te New England Journal of Medicine’de yayımlanarak yaşlanma ve kanserin kesişim noktasındaki karanlık alanları aydınlatmaya başladı. Klinik onkoloji alanında hastaların genetik kan hücresi profillerinin dikkate alınması, risk değerlendirmeleri ve tedavi tasarımlarında yeni standartların önünü açacak bu gelişme, yaşa bağlı klonal hematopoezin kanser tedavisinde kritik bir faktör olarak ele alınması gerektiğini ortaya koyuyor.
—
Araştırma Konusu: Hayvanlar
Makale Başlığı: Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis
Haberin Yayın Tarihi: 23 Nisan 2025
Web References: Pich, O. et al. (2025). Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis. New England Journal of Medicine.
Anahtar Kelimeler: Akciğer kanseri, Miyeloid hücreler, Yaşa bağlı genetik değişiklikler, Clonal hematopoez, Tümör mikroçevresi, TET2 mutasyonu, Tedavi direnci, Kanser sağkalımı, Solid tümörler, İmmün sistem kaçışı, TRACERx çalışması, PEACE protokolü
