İleri yaşa bağlı olarak bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen değişikliklerin lösemi gelişme riskini artırdığına dair çığır açan bir araştırma, Cincinnati Çocuk Hastanesi Tıp Merkezi’nden bilim insanlarının liderliğinde gerçekleştirildi. Nature dergisinde 23 Nisan 2025 tarihinde yayımlanan bu deneysel çalışma, bağırsak bakterilerinin üretmiş olduğu bazı yan ürünlerin kana karışarak lösemi öncesi uyku halinde bulunan hücrelerin çoğalmasını tetiklediğini ortaya koydu. Bu bulgular, sadece lösemiye değil, yaşa bağlı inflamasyon ve belirsiz potansiyelli klonal hematopoez (CHIP) gibi daha geniş sistemik sağlık sorunlarına da ışık tutuyor.
Yaşlanma, kanser türleri arasında özellikle lösemi için en güçlü risk faktörü olarak kabul edilirken, nedenleri tam olarak anlaşılamamıştı. Araştırma ekibi, yaşlandıkça bağırsak duvarının geçirgenliğinin arttığını ve bunun sonucunda gram-negatif bakterilerin yaşlı bireylerin bağırsak mikrobiyotasında aşırı çoğalan ADP-heptoz adlı şeker molekülünün kana geçiş yaptığını tespit etti. Bu molekül, hematopoetik hücrelerde sinyal yolaklarını harekete geçirerek, lösemi öncesi klonal hücrelerin çoğalmasını teşvik eden bir uyarıcı görevi görüyor.
Araştırmanın moleküler incelenmesinde, ADP-heptozun algılanmasında kritik rol oynayan TIFAsom adı verilen, polimerleşmiş TIFA proteininden oluşan hücre içi sinyal komplekslerinin oluşumu ortaya çıkarıldı. Yaşlı bireylerin plazmasına maruz kalan kan hücrelerinde güçlü TIFAsom üretimi gözlemlenirken, genç bireylerden alınan plazmada bu reaksiyon oldukça düşük seviyede kaldı. Bu yaşa özgü TIFAsom oluşumu, bağırsak mikrobiyota metabolitleri ile hematopoetik hücrelerdeki premalign dönüşüm arasındaki biyolojik köprüyü gösteriyor.
Elde edilen bulguları insan CHIP durumunu taklit eden fare modellerinde test eden araştırmacılar, ADP-heptozun bu pre-lösemi hücrelerinde büyümeyi hızlandırdığını saptadı. Bu deneysel model, insan yaşlanmasında gözlenen patojenik zinciri birebir yansıtması sebebiyle çalışmanın klinik uygulanabilirliğini destekliyor. Böylece bağırsak kaynaklı moleküler sinyallerin, kan kanserlerinin ortaya çıkışındaki rolünü deneysel olarak kanıtlamış oldu.
ADP-heptozun etkisini mümkün kılan moleküler reseptör, mutant kan hücrelerinde bulunan sitozolik ALPK1 (alfa-protein kinaz 1) olarak belirlendi. Bu reseptöre bağlanan ADP-heptoz, TIFAsom oluşumunu tetikleyen ve hücre çoğalmasına yol açan sinyal yollarını aktive ediyor. Henüz klinikte ALPK1’i hedef alan etkili ilaçlar bulunmadığı için, doğrudan bu yola müdahale şimdilik mümkün değil ancak bu hedef gelecekte ilaç geliştirme çalışmalarına rehberlik edecek.
Araştırmada ayrıca ALPK1 sinyal yolunu baskılayan alternatif bir mekanizma olarak UBE2N adlı ubiquitin bağlayıcı enzimin kritik rolü keşfedildi. UBE2N’nin inhibisyonu, ADP-heptoz varlığında bile premalign hücrelerde çoğalmayı etkili biçimde önledi. Bu bulgu, ubiquitin aracılı işaret yollarını hedefleyerek klonal hücre programını ve lösemi gelişimini engelleme potansiyelini ortaya koyuyor. Böylece ALPK1 dışındaki moleküler düzeylerde yeni ilaç tasarımları için umut doğdu.
CHIP, 70 yaş üzeri yetişkinlerin yaklaşık %10-20’sini etkileyen ve sadece hematolojik kanserlerle değil kardiovasküler, inflamatuar ve metabolik hastalıklarla da ilişkili kronik bir durum olarak biliniyor. Bu çalışmada bağırsak mikrobiyotası bozuklukları, sistemik inflamasyon ve klonal hematopoezin kesişme noktası olarak bağırsak ekosistemi ön plana çıkarıldı. Böylece yaşlanmayla bağlantılı sağlık sorunlarında bağırsak bariyeri bütünlüğünün ve mikrobiyal dengenin korunması önem arz ediyor.
Klinik pratikte bu araştırma, hastalıksız dönemde yani pre-lösemi aşamasında müdahale edilerek löseminin ilerlemesinin önlenmesi fikrini destekliyor. Çalışma ekibi, ADP-heptoz sinyal aktivitesini ölçebilen yeni bir TIFAsom testi geliştirerek erken teşhis ve tedavi takibi için umut vadeden bir biyobelirteç sundu. Bu yöntem, bağırsak bariyeri bozuklukları ve klonal hematopoez olan bireylerin risklerini saptamada kullanılabilecek.
Hedefe yönelik ilaç geliştirme henüz tamamlanmamış olmasına rağmen, sağlıklı bağırsak florası oluşturmanın yaşa bağlı hastalıklar için modifiye edilebilir bir risk faktörü olduğu mesajı veriliyor. Prebiyotik ve probiyotik müdahalelerin mikrobiyota kompozisyonunu olumlu etkileyebileceği belirtilirken, spesifik diyet ya da bakteriyel formülasyonların CHIP riskini azalttığına dair kanıt henüz elde edilmedi. Gelecekte yapılacak çalışmalar, hangi bakteri türleri ve metabolitlerin hematopoetik klonal dinamikleri olumlu ya da olumsuz etkilediğini netleştirecek.
Araştırma, ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) ve önemli vakıflar tarafından desteklenerek, multidisipliner ve işbirlikçi bir yapıyla gerçekleştirildi. Cincinnati Üniversitesi, Oxford Üniversitesi ve Texas A&M Üniversitesi’nden uzmanların hematoloji, mikrobiyoloji, patoloji ve moleküler biyoloji alanlarındaki katkıları çalışmanın kapsamlı ve titiz olmasını sağladı. Metabolomik, akış sitometrisi ve genomik analizlerin yapıldığı gelişmiş altyapı tesislerinin kullanımı ise çalışmanın başarısında anahtar rol oynadı.
Son olarak, çalışmanın baş araştırmacısı Dr. Daniel Starczynowski’nin Kurome Therapeutics ile olan iş birliği, temel araştırmalardan klinik uygulamalara geçiş doğrultusunda hedefe yönelik ilaç geliştirme çabalarını yansıtıyor. ALPK1 yolunu hedef alan tedavi stratejileri için sürdürülmekte olan bu çalışmalar, yaşa bağlı lösemi riskinin azaltılmasına yönelik umut verici bir gelecek vaat ediyor.
Bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerin, mikrobiyal metabolitlerin kanser öncesi hücrelerde yarattığı etkilerin ve klonal hematopoezin kesiştiği bu keşif, yaşlı nüfusta löseminin nedenlerine dair bakış açısını kökten değiştiriyor. Genetik olmayan yeni bir risk faktörünü ortaya koyan bu çalışma, bağırsak ve hematopoetik sistemin karşılıklı bağımlılığı üzerinden sistemik sağlık kavramına bütüncül bir yaklaşım kazandırıyor. Araştırmanın ilerleyen aşamalarında, sağlıklı ömrü uzatma ve kanser yükünü azaltmaya yönelik önleyici stratejiler ve yenilikçi tedaviler geliştirileceği öngörülüyor.
—
Araştırma Konusu: Human tissue samples
Makale Başlığı: Microbial metabolite drives aging-related clonal hematopoiesis via ALPK1
Haberin Yayın Tarihi: April 23, 2025
Web References: Cincinnati Children’s Advanced Leukemia Therapies Program: https://www.cincinnatichildrens.org/research/divisions/a/advanced-leukemia-therapies/programs
Doi Referans: 10.1038/s41586-025-08938-8
Resim Credits: Cincinnati Children’s
Anahtar Kelimeler: Leukemia, Intestines, Cardiovascular disease, Disease prevention, Drug research, ADP-heptose and leukemia development, age-related inflammation and health, aging gut microbiota and leukemia risk, bacterial byproducts and blood cell proliferation, clonal hematopoiesis of indeterminate potential, elderly microbiome and disease progression, gut bacteria and cancer biology, intestinal permeability and blood cancers, leukemia research and aging, microbiota and immune system interactions, novel findings in cancer research, systemic health effects of gut microbiome
