Son yıllarda meme kanseri alanında yaşanan en önemli sorunlardan biri, hastalığın geç dönemlerde yeniden nüksetme potansiyelidir. Pek çok tedaviyle kontrol altına alınabilen veya tamamen iyileştirilebilen bu hastalıkta, bazı kanser hücreleri yıllar hatta on yıllar boyunca sessiz kalıp, daha sonra yeniden aktif hale gelerek tedaviye dirençli ve daha agresif tümörler oluşturabilmektedir. Bu gizemli hücre uykusu yani dormansi olgusu uzun süredir araştırmacıları meşgul etti. Ancak Weizmann Bilim Enstitüsü’nden Prof. Yosef Yarden liderliğinde gerçekleştirilen kapsamlı çalışmayla bu sürecin mekanizmalarına dair kritik yeni bilgiler elde edilmiştir. Yapılan bu araştırma, meme kanseri hücrelerinin uykuya dalıp nasıl yeniden aktif hale geldiğini moleküler düzeyde ortaya koydu.
Meme dokusu, bir kadının yaşamı boyunca önemli yapısal ve fonksiyonel değişimlere uğrayan dinamik bir organdır. Embriyonik dönemde başlayan bu süreç, ergenlik ve özellikle hamilelik ile laktasyon dönemlerinde hormonların etkisiyle şekillenir. Meme hücreleri gelişim sürecinde mesenkimal yani hareketli, yuvarlak ve hızlı çoğalan hücre tipinden, olgun epitelyal yani daha durağan, kübik şekilli ve daha yavaş çoğalan hücre tipine geçiş yapar. Normalde bu hücre dönüşümleri doku bütünlüğü ve sağlığı için sıkı regülasyon altındadır.
Meme kanserinin oluşumunda ise bu doğal hücre plastisitesinin kötüye kullanıldığı görülür. Kanser başlatan safhada, olgun epitelyal hücre tipi geri dönerek mesenkimal form kazanır; böylece hücreler hareketliliğini artırır ve kontrolsüz çoğalır. Kanser hücrelerinin metastaz yaptığı sırada ise tersi gerçekleşir; yayılan hücreler epitelial özelliklere geri döner ve metabolik açıdan inaktif, uyku halinde bir duruma girerler. Bu dormansi hali, kanser hücrelerini bağışıklık sistemi ve tedavilerden koruyan kritik bir mekanizmadır.
Prof. Yarden ve ekibi, dormans ile epithelial-mesenkimal geçişi düzenleyen OVOL aile proteinlerinin rolüne odaklandı. Yüksek agresiflik gösteren triple-negatif meme kanseri (TNBC) hücrelerinde OVOL1 ve OVOL2’nin aşırı ifade edilmesi, 3 boyutlu tümör mikroçevresi modelinde araştırıldı. Genetik mühendislik teknikleriyle yapılan bu müdahalede, OVOL proteinlerinin aşırı üretimi, kanser hücrelerinin yaşam döngüsünü durdurarak dormansı tetikledi ve tümör büyümesini hem laboratuvarda hem de fare modellerinde önemli ölçüde azalttı.
Ancak çalışma OVOL1 proteininin çifte yönlü bir etkisi olduğunu gösterdi. Kısa vadede, OVOL1 hücre çoğalmasını baskılayarak tümör büyümesini frenlerken, uzun vadede ise hücrelerin dormansla hayatta kalmasını sağlayarak sessizce vücutta kalmalarına ve bir gün yeniden aktive olmalarına yol açıyor. Çevresel veya hormonal değişiklikler sonucunda OVOL1 seviyelerinin düşmesi ise, uzun süredir saklanan bu kanser hücrelerinin ani bir şekilde hareketlenip agresif tümörlere dönüşmesine neden oluyor.
Araştırma moleküler kontrol mekanizmalarında ise büyüme faktörlerinin OVOL1 üretimini teşvik ederken, östrojen hormonunun ise OVOL1 ifadesini baskıladığını tespit etti. Bu bulgu; özellikle östrojen reseptörleri düşük olan ve OVOL1 seviyesi yüksek olan TNBC hastalarında kötü prognozu açıklamaya yardımcı oluyor. Menopoz sonrası dönemde artan kilo ve buna bağlı östrojen seviyelerinin değişimi, dormansın kontrolünde oynadığı rolü aydınlatıyor. Bu bağlantı, klinik uygulamalarda kilo kontrolü ve hormonal değişikliklerin nüks riskini azaltmada önemli olabileceğini gösteriyor.
Dormansın biyokimyasal temelinde OVOL1 etkisiyle kanser hücrelerinde reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikim yaptığı saptandı. Hücrelerde biriken serbest radikaller, DNA’da oksidatif hasara yol açıyor ve hücre döngüsünün durmasına neden olarak hücrelerin uyku durumuna geçmesini sağlıyor. Kanser hücrelerinde ROS ile dormans ilişkisi ilk defa bu çalışma ile ortaya kondu ve kanser biyolojisi literatüründe önemli bir yenilik oldu.
Tel Aviv Üniversitesi emekli profesörü Yosef Shiloh ile yapılan ortak çalışmalar, bu oksidatif stresin DNA tamir mekanizmalarını bozduğunu ve üç kritik DNA onarım faktörünün işlevini engellediğini gösterdi. Bu durum, uyku halindeki hücrelerin tam teşekküllü DNA hasar kontrolünden yoksun kalmasını ve zaman içerisinde mutasyonları biriktirmesini sağlıyor. Geleneksel olarak dormans sadece hücresel bir duraklama olarak kabul edilirken, bu yeni bulgu dormansın aslında aktif genetik evrimin yaşandığı kritik bir dönem olduğunu ortaya koydu.
Birikmiş mutasyonlar, dormanstan çıkış sonrası ortaya çıkan agresif nükslerin sebebi olarak değerlendiriliyor. Genetik açıdan değişime uğramış bu hücreler, tekrar çoğalmaya başladıklarında tedavilere dayanıklı ve daha agresif tümörler oluşturuyor. Böylece primer tümörlerden çok daha zor tedavi edilen rekürrens vakaları klinik anlamda açıklanabilir hale geliyor.
Prof. Yarden bu bulguların meme kanserinin ötesinde prostat ve melanom gibi diğer kanser türlerinde de dormansun temel bir özellik olduğunu vurguluyor. Dormansın moleküler ve biyokimyasal tabanının çözülmesi, tedavi başarısızlıklarının önüne geçmek için yeni stratejiler geliştirilmesinin yolunu açıyor. Kanser ilerlemesini durdurmak için ya dormansın başlamasının önlenmesi ya da uyuyan hücrelerin uyandırılmasının engellenmesi gibi yaklaşımlar hayat kurtarıcı olabilir.
Özetle, meme kanseri hücrelerinde epithelial ve mesenkimal fenotipler arasındaki karmaşık denge, OVOL proteinleri ile hormon ve oksidatif stres gibi dış faktörlerin ortak etkisiyle tümör dormansını ve hastalık nüksünü belirliyor. Dormans sırasında biriken DNA hasarları, hastalığın tekrarını ve tedaviye dirençli hale gelmesini tetikliyor. Bu önemli keşifler, meme kanseri biyolojisini netleştirirken, hastaların uzun dönem sağkalımını artırmak için dormansın hedef alınacağı yeni tedavi stratejilerinin kapısını açıyor.
—
**Araştırma Konusu**: Meme kanseri hücrelerinde dormans ve nüks mekanizmaları, OVOL proteinleri, oksidatif stres ve hormonal düzenleme
**Makale Başlığı**: Re-epithelialization of cancer cells increases autophagy and DNA damage: Implications for breast cancer dormancy and relapse
**Haberin Yayın Tarihi**: 22 Nisan 2025
**Web References**: Science Signaling DOI 10.1126/scisignal.ado3473
**Doi Referans**: 10.1126/scisignal.ado3473
**Anahtar Kelimeler**: Meme kanseri, tümör dokusu, keşif araştırması, hücresel proteinler, mutant proteinler, hücresel süreçler, kanser araştırmaları, meme kanseri hücreleri
