Son yıllarda kanser araştırmalarında metabolik mekanizmaların tümör gelişimindeki kilit rolü giderek daha fazla ortaya konmaktadır. Baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu (HNSCC) ise agresif seyri ve tedaviye dirençli yapısıyla klinikte zorlu bir kanser tipi olarak ön plana çıkmaktadır. Yeni yayımlanan kapsamlı bir BMC Cancer çalışması, HNSCC’de laktat metabolizması ile tümör mikroçevresindeki bağışıklık dinamikleri arasındaki karmaşık ilişkiyi açığa çıkararak alanda önemli ilerlemelere imza atmaktadır. Araştırmada, entegre multi-omik analiz yöntemleri kullanılarak, laktat metabolizmasıyla ilişkili gen imzaları tespit edilmiş ve bunların yalnızca hastaların prognozunu değil aynı zamanda immunolojik ortamını da etkilediği belirlenmiştir. Bu bulgular hem prognostik araçların geliştirilmesi hem de hedefe yönelik yeni tedavi stratejilerinin oluşturulması açısından büyük umut vaat etmektedir.
HNSCC’nin kötü prognozunda rol oynayan birçok faktör mevcut olmakla birlikte, metabolik yeniden programlanma özellikle dikkat çekmektedir. Kanser hücrelerinde laktat birikimi ve kullanımı, uzun süre sadece metabolik artık olarak kabul edilmiştir. Ancak son yıllarda laktatın tümör mikroçevresinin şekillenmesinde ve bağışıklık hücrelerinin işlevselliğinin engellenmesinde kritik bir ara molekül olduğu anlaşılmıştır. Bu kanserle ilişkili metabolik değişimlerin, tümör ilerlemesini hızlandırmanın yanında bağışıklık kaçışındaki rolü de giderek netlik kazanmaktadır. Ne var ki HNSCC’de laktat metabolizmasına bağlı genlerin prognozla ilişkisi ve bunların bağışıklık hücreleriyle etkileşim ağı henüz yeterince aydınlatılmamıştı.
Araştırmacılar, bu boşluğu doldurmak amacıyla geniş hasta veritabanları üzerinden genomik ve transkriptomik verileri birleştiren detaylı bir analiz yapmışlardır. Elde edilen veriler ışığında, laktat metabolizmasıyla ilişkili genlerden oluşan çokgenli bir imza geliştirilmiş, bu sayede hastalar düşük ve yüksek risk gruplarına ayrılarak sağkalım açısından anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Bu prognostik model, klinik pratikte hastaların risklerini daha doğru saptama ve tedavi planlarının kişiselleştirilmesi için güçlü bir araç olarak sunulmaktadır.
Çalışmanın önemli yönlerinden biri de oluşturulan laktat-bağımlı gen imzasının tümör mikroçevresindeki immunolojik profil ile korelasyonunun incelenmesidir. Düşük risk grubundaki hastaların tümör dokularında CD8+ T hücresi infiltrasyonunun anlamlı derecede yüksek olduğu gözlemlenmiş, bu durum tümörün bağışıklık sistemine karşı “sıcak” bir yapıda olduğunu ve bu hastaların daha iyi prognoz gösterdiğini göstermektedir. Buna karşılık, yüksek risk grubundaki tümörler metabolik açıdan bağışıklık yanıtını baskılayan bir ortam sergilemiş ve “soğuk” tümör mikroçevresi oluşturarak immun kayıttan kaçışı kolaylaştırmıştır.
Tek hücre dizileme teknolojilerinin kullanıldığı çalışmada, farklı hücre tiplerinin metabolik aktiviteleri detaylı olarak değerlendirilmiştir. Tümör hücrelerinde laktat metabolizmasının mikroçevredeki diğer hücrelere kıyasla çok daha aktif olduğu tespit edilmiş, bu durum tümör hücrelerinin metabolik anlamda baskınlığını ortaya koyarken bağışıklık baskılanmasının mekanistik temelini oluşturmuştur. Böylece, tümör özgü metabolik yolakların hedeflenmesinin mikroçevrenin yeniden programlanarak bağışıklığın canlandırılması için önemli bir strateji olabileceği vurgulanmıştır.
Çalışmanın en çarpıcı sonuçlarından biri, PYGL geninin laktat metabolizması ile ilişkili prognostik gen imzasında belirleyici bir konumda bulunmasıdır. Glikojen fosforilaz enzimini kodlayan PYGL’nin yalnızca tümör hücrelerinde değil, tümör ilişkili makrofajlar (TAM’lar) içerisinde de yüksek oranda ifade edildiği gösterilmiştir. PYGL’nin TAM’lar üzerindeki işlevi, M1 makrofaj polarizasyonunu engellemek şeklindedir ki bu durum inflamatuar ve tümora karşı öldürücü bağışıklık yanıtını baskılayarak tümörün bağışıklık kaçışını kolaylaştırmaktadır.
Laboratuvar ortamında PYGL ifadesinin baskılanması (knockdown) deneyleri, genin metabolik fonksiyonlarının doğrulanmasına olanak vermiştir. PYGL seviyelerindeki azalmanın lactat üretimini düşürdüğü, bu da genin kanser metabolizmasında doğrudan rolünü desteklemektedir. Ayrıca, PYGL ekspresyonu ile tümör içindeki CD8+ T hücrelerinin sayısı arasında ters yönlü korelasyon tespit edilmiştir. Bu, PYGL’nin bağışıklık hücrelerinin tümör bölgesine geçişini engellediğine işaret ederek, metabolizma-bütünleşik bağışıklık düzenleyici rolünü ortaya koymuştur.
Çalışmanın yenilikçi yönlerinden biri de PYGL’nin bakır (copper) bağımlı hücre ölümü yollarıyla bağlantısının gösterilmesidir. Bu mekanizma henüz kanser biyolojisi alanında az çalışılmış olmakla birlikte, PYGL’nin hem metabolik hem de metal iyonu homeostazını içeren hücre yaşam ve ölüm süreçlerinde çift yönlü rolü olabileceği anlaşılmıştır. Bu bulgu, PYGL’nin kanser hücreleri için hassas bir kırılma noktası olabileceğini düşündürmektedir.
Araştırma ekibi, in silico ilaç tarama yöntemleriyle PYGL hedefli bileşikleri araştırmış ve elesklomol adlı bakır taşıyıcı bir molekülü potansiyel tedavi adayı olarak belirlemiştir. Elesklomolun PYGL baskılanmış hücrelerde daha etkin olduğu deneylerde ortaya konmuş, böylece metabolik yolak ve hücre ölüm mekanizmasının eş zamanlı hedeflenebileceği kombinasyon tedavisi stratejisine işaret edilmiştir. Bu yöntemlerin klinik uygulamaya geçmesi halinde HNSCC tedavisinde önemli gelişmeler yaşanabilir.
Bu araştırma, laktat metabolizmasının tümör biyolojisi ve bağışıklık etkileşimlerindeki rolünü derinlemesine anlamamızı sağlayan bütüncül bir perspektif sunmaktadır. Geliştirilen prognostik gen imzası, klinikte hastaların risk sınıflandırılmasında kullanılarak kişiselleştirilmiş tedavi planlarını destekleyebilir. Buna paralel olarak PYGL’nin fonksiyonlarının ortaya konması, metabolik engelleri aşarak immunoterapilerin başarısını artırmak ve yeni hedef bazlı terapi seçenekleri üretmek açısından da büyük önem taşımaktadır.
Çalışma aynı zamanda multi-omik verilerin ve tek hücre analizlerinin kanser ekosistemini çözmede ne denli kritik olduğunu göstermektedir. Kanser hücreleri ve tümör mikroçevresi arasındaki karmaşık etkileşimlerin anlaşılması, tedavi hassasiyetini arttırmak ve tedaviye direnç mekanizmalarını aşmak için temel taşıdır. Böyle entegre yaklaşımlar, geleceğin onkolojik uygulamalarında standart haline gelerek hasta sağkalımında çarpıcı iyileşmelere öncülük edecektir.
Laktat birikiminin immün sistemi baskılayıcı etkileri düşünüldüğünde, PYGL’yi inhibe eden ya da laktat metabolizmasını düzenleyen tedaviler ile anti-tümör bağışıklık yanıtı canlandırılabilir. Bu strateji, metabolik “kontrol noktası” olarak adlandırılan hedeflerin tümör tarafından kaçışta kullanılmasının önüne geçmeyi amaçlayan güncel bağışıklık terapileri geliştirme çabalarıyla örtüşmektedir. Metabolik dengenin normalize edilmesi, tümör mikroçevresinin bağışıklığa uygun hale getirilmesini sağlayabilir.
PYGL baskılanmasının elesklomol ile etkinliğinin artması, bilinen bir ilacın kanser metabolizmasına yönelik potansiyel kullanımını göstererek ilaç yeniden konumlandırma alanında da umut yaratmaktadır. Klinik denemelerin planlanması, özellikle prognostik imza ile yüksek riskli olarak tespit edilmiş hastalarda bu kombinasyonların test edilmesini zorunlu kılmaktadır. Bu adımlar, HNSCC tedavisinde paradigmaların değişmesini tetikleyebilir.
Son olarak, PYGL’nin bakır bağımlı hücre ölümü mekanizması bağlamındaki rolü, metal iyonu metabolizmasının hedef alınarak bağışıklık ve metabolizmanın beraberce modüle edilebileceği çok aşamalı yaklaşımlara kapı aralamaktadır. Kanser biyolojisinin bu çok boyutlu yapısı, çoklu tedavi hedefleri belirlemeyi gerektirirken, entegre ve kapsamlı stratejilerin önemini vurgulamaktadır.
Özetle, entegre multi-omik analizlerle laktat metabolizmasının HNSCC seyri ve tümör mikroçevresindeki bağışıklık profili üzerindeki kontrolü ayrıntılı biçimde ortaya konmuştur. PYGL, bu ağın merkezindeki kritik gen olarak metabolik akışkanlığı, bağışıklık modülasyonunu ve hücre ölümünü düzenleyerek yeni nesil tedavi protokollerinin geliştirilmesinde önemli fırsatlar sunmaktadır. Tümör metabolizmasının hedeflenmesiyle bağışıklığın desteklenmesi, baş ve boyun kanserlerinde hastaların yaşam kalitesi ve sağkalımlarında kayda değer iyileşmeler vaat etmektedir.
—
**Araştırma Konusu**: Baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomunda laktat metabolizması ve tümör mikroçevresindeki bağışıklık ilişkileri
**Makale Başlığı**: Integrated multi-omics reveal lactate metabolism-related gene signatures and PYGL in predicting HNSCC prognosis and immunotherapy efficacy
**Web References**:
https://doi.org/10.1186/s12885-025-13982-8
**Doi Referans**: 10.1186/s12885-025-13982-8
**Resim Credits**: Scienmag.com
**Anahtar Kelimeler**:
Kanser biyobelirteçleri, baş ve boyun karsinomu, HNSCC prognozu, bağışıklık evazyonu, laktat metabolizması, metabolik yeniden programlanma, multi-omik yaklaşımlar, prognostik gen imzaları, PYGL geni, hedefe yönelik tedaviler, tümör mikroçevresi, immünoterapi etkililiği
