Gastrointestinal onkoloji alanında en zorlu kalıtsal hastalıklardan biri olarak kabul edilen Familial Adenomatous Polyposis (FAP), erken yaşta kalın bağırsakta yüzlerce hatta binlerce polip oluşumuyla karakterize bir tablo sergilemektedir. Bu hastalığın en kritik risk unsurları arasında kolon kanseri gelişimi yer alırken, son dönemlerde yapılan araştırmalar, duodenumda da kanser gelişme riskinin oldukça yüksek olduğunu ortaya koymaktadır. Ancak, şu ana kadar duodenal kanser riski, çoğunlukla endoskopik tarama ve polipektomi gibi invazif yöntemlerle kontrol altında tutulmaya çalışılmış olup, bu alanda özelleştirilmiş ve etkili önleyici tedavi seçenekleri bulunmamaktadır. Almanya’dan, Bonn Üniversitesi Hastanesi (UKB) liderliğinde gerçekleştirilen yeni çalışmalar, FAP hastalarının duodenal mukozasındaki bağışıklık mikroçevresinin karmaşık yapısını anlamada çığır açan veriler sunmuştur.
Bu araştırmanın merkezinde yer alan tip 3 doğal lenfoid hücreler (ILC3), bağışıklık sisteminin henüz tam olarak aydınlatılamamış ama önemli bir alt kümesi olarak dikkat çekmektedir. FAP’lı bireylerin duodenal mukozasında, özellikle displastik lezyonlar ve erken kanserleşmiş dokular çevresinde bu ILC3 hücrelerinin belirgin şekilde birikmiş olduğu saptanmıştır. Bu artış, sadece tesadüfî bir birikim olmayıp, aktif mukozal transformasyon süreçleriyle kuvvetli bir korelasyon göstermektedir. Araştırmacılar, burada tespit edilen NKp44 negatif fenotipe sahip, interlökin-17A (IL-17A) üretimi yapan ILC3 hücrelerinin, iltihap, immün sinyalleşme ve genomik instabilite arasında çok önemli bir köprü işlevini görebileceğini ileri sürmüştür.
IL-17A, klasik olarak otoimmün hastalıklar ve kronik inflamasyonla ilişkili pro-inflamatuar bir sitokin olarak bilinmektedir. Bonn ekibinin moleküler analizlerinde, ILC3 kaynaklı IL-17A’nın duodenal epitel hücrelerine reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini artırma sinyali verdiği ortaya çıkmıştır. ROS, hücre bileşenlerine ve özellikle DNA’ya zarar veren kimyasal olarak reaktif moleküllerdir. Artan ROS seviyeleri DNA’da kopmalar, baz modifikasyonları ve kromozom instabilitesi gibi hasarlarla sonuçlanmaktadır. Bu tür genetik hasarlar, onkojenik mutasyonların temelini oluşturur. Böylece IL-17A ve ROS arasındaki patolojik döngü, FAP’daki duodenal mukozada maligleşme süreçlerini hızlandıran önemli bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır.
Araştırma ayrıca, FAP hastalarının duodenal mukozasında IL-17A salgılayan ILC3’lerin orantısız bir şekilde çoğaldığını ve bu durumun genetik olarak neoplastik gelişmeye yatkın dokuda iltihabi bir mikroçevre yaratarak genetik hasarı arttırdığını göstermiştir. Bu bağışıklık nedenli mutajenik stresin çoğalması, kanser gelişim riskini sadece genetik yatkınlıkla açıklamayı yetersiz bırakmaktadır. Artık bağışıklık sisteminin, malignitenin önlenmesinde pasif ya da sadece koruyucu rolünün ötesinde, bazı immün alt popülasyonlarının kötü niyetli tümör başlatıcıları olarak hareket edebileceği anlaşılmıştır.
Bu bilimsel bulgular sadece hastalık mekanizmalarını anlamakla kalmayıp, klinik tedavi ve önleme stratejileri için de yeni ufuklar açmaktadır. IL-17A’nın bloke edilmesi veya ILC3 hücrelerinin aktivitesinin modüle edilmesi, invazif tarama ve cerrahi müdahaleye dayalı mevcut yöntemlere alternatif veya destekleyici yenilikçi tedaviler olarak öne çıkmaktadır. Kalıtsal ileri derecede risk taşıyan FAP hastalarında bağışıklık sistemi hedefli tedaviler geliştirmek, klinik yönetimde devrim niteliğinde bir yaklaşım oluşturabilir. Böylece hastalar hastalığın iniş çıkışlarından korunabilir ve erken kanser gelişimi engellenebilir.
Bonn Üniversitesi Hastanesi’nden Doç. Dr. Benjamin Krämer, aynı APC gen mutasyonuna sahip bireylerde hastalık seyrindeki farklılıkların bağışıklık yanıtı ve lokal immün mikroçevre gibi ekstragenetik faktörlere bağlı olduğunu vurgulamaktadır. Bu perspektif, kalıtsal kanser predispozisyonlarının bağışık hücrelerle etkileşimlerinin derinlemesine incelenmesini zorunlu kılmaktadır. Araştırmanın özellikle doğal bağışıklık hücrelerine odaklanması, hastalık seyrinin belirsizliğini azaltmak açısından büyük önem taşımaktadır.
Araştırmanın farklı disiplinlerden uzmanları bir araya getirmesi başarıda kritik rol oynamış, Bonn’daki Alman Nörodejeneratif Hastalıklar Merkezi (DZNE), Berlin’deki Alman Romatizma Araştırma Merkezi (DRFZ) ve Münih Ludwig-Maximilians Üniversitesi gibi prestijli kurumların katkılarıyla böylesine kapsamlı ve bütünsel bir çalışma mümkün olmuştur. Bu çok merkezli işbirliği, immünoloji, gastroenteroloji, moleküler biyoloji ve klinik onkoloji alanlarındaki yenilikçi yaklaşımlarla birleştirilmiştir.
FAP’ya bağlı polip ve erken tümör çevresinde artan ILC3 hücre nüfusu, şimdiye kadar gözden kaçan inflamasyon-kanserleşme eksenini gözler önüne sermiştir. National Center for Hereditary Tumor Diseases’da kıdemli hekim Dr. Robert Hüneburg, bu hücre infiltrasyonunun sadece pasif bir reaksiyon değil, oksidatif hasarı artırarak tümörleşmeye katkı sağlayan aktif bir mekanizma olduğunu belirtmiştir.
Prof. Dr. Jacob Nattermann ise IL-17A’nın özellikle duodenal mukozaya yönelik spesifik blokajının, ROS kaynaklı DNA hasarının karşılıklı çoğalma döngüsünü baskılayarak kanser oluşum sürecini yavaşlatabileceğine dikkat çekmiştir. Bu yaklaşım, sistemik yan etkileri azaltan ve yalnızca hastalığın lokalize olduğu bölgede etkili olan bir immünoterapi paradigması yaratmaktadır.
Araştırmanın ilk yazarı Dr. Kim Melanie Kaiser, NKp44 negatif ILC3’lerin tanımlanmasının mukozal immün biyolojide yeni bir dönem başlattığını belirtmiş; bu doğal lenfoid hücrelerin, adaptif immün hücreler tarafından gölgede bırakılan bağışıklık düzenleyici rolleri özellikle IL-17A üretimi yoluyla dokuda hem DNA hasarını hem de tümörün diğer biyolojik süreçlerini şekillendirebildiğine dikkat çekmiştir. Bu hücrelerin angiogenez ve stromal doku yeniden şekillenmesinde de etkili olabileceği düşünülmektedir.
Klinik uygulamada, mevcut tarama ve cerrahi müdahale yöntemlerinin yanına immünolojik parametrelerin eklenmesi, duodenal neoplazi yönetiminde yeni bir çağın başlangıcı olabilir. IL-17A inhibitörleri veya ILC3 hedefli tedavilerin FAP hastalarında erken kanser tespit ve önlemede kullanılmaya başlanması, hastaların yaşam kalitesini büyük oranda artıracak, hastalığın seyrini değiştirebilecek önemli bir adımdır.
Sonuç olarak, bu araştırma, kalıtsal genetik risk altında bulunan bir popülasyonda içsel bağışıklık dengesizliğinin kanser gelişimine nasıl doğrudan katkı verdiğini ortaya koyarken, IL-17A üreten ILC3 hücrelerini potansiyel tanı ve tedavi hedefleri olarak konumlandırmaktadır. Bağışıklık sistemi dışardan gelen tehditlere karşı koruyucu olsa da, bu tür özel iç bağışıklık hücreleri aracılığıyla bazen malign mutasyonların hızlandırıcısı olabilmektedir. Bu bulgu, sadece FAP özelinde değil, benzer iltihabi ve genetik mekanizmaların işlediği diğer kanser türleri için de yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine ilham verecektir. Immünoloji ve onkoloji arasındaki etkileşimlerin derin mekanizmalarının aydınlatılması, yaşam kurtarıcı yeniliklerin kapısını aralamaktadır.
—
Araştırma Konusu:
IL-17A üreten tip 3 doğal lenfoid hücrelerin (ILC3) Familial Adenomatous Polyposis (FAP) hastalarının duodenal dokusundaki birikiminin, duodenal kanser gelişimindeki rolü.
Makale Başlığı:
IL-17A-producing NKp44(-) group 3 innate lymphoid cells accumulate in Familial Adenomatous Polyposis duodenal tissue.
Haberin Yayın Tarihi:
2024 (tahmini)
Web References:
http://dx.doi.org/10.1038/s41467-025-58907-y
Doi Referans:
Kim M. Kaiser et al., Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467-025-58907-y
Anahtar Kelimeler:
Familial Adenomatous Polyposis, FAP, duodenal kanser, doğal lenfoid hücreler, ILC3, interlökin-17A, IL-17A, reaktif oksijen türleri, ROS, immünoloji, kanser önleme, gastrointestinal onkoloji.
