İnsan sağlığını tehdit eden kanser hastalıkları arasında tiroit kanseri, özellikle metastatik evrelerde hastaların yaşam kalitesini ve sağkalımını olumsuz etkileyebilen ciddi bir problem olarak dikkat çekmektedir. Almanya Trias i Pujol Araştırma Enstitüsü (IGTP) Endokrin Tümörler grubu tarafından yürütülen ve beş üniversite hastanesi ile yakın iş birliği içinde gerçekleştirilen son araştırma, metastatik farklılaşmış tiroit kanserinde DNA metilasyonunun karmaşık dinamiklerini ortaya koydu. Thyroid dergisinde yayımlanan bu çığır açıcı çalışma, primer tümörlerde yer alan 156 CpG bölgesinden oluşan özgün bir epigenetik imza tespit ederek tiroit kanseri alanında metastazın önceden tahmin edilmesi ve yönetilmesi konusunda devrim niteliğinde bir adım attı. Araştırma, hastalığın ilerleyişi sürecinde meydana gelen epigenetik değişiklikleri derinlemesine inceleyerek metastazın moleküler temelini aydınlattı ve kişiye özel tedavi stratejileri geliştirilmesine kapı araladı.
DNA metilasyonu, gen ekspresyonunu DNA diziliminde herhangi bir değişiklik yapmadan düzenleyen temel bir epigenetik mekanizmadır. Hücresel farklılaşma ve kanser gelişiminde kritik bir role sahip olan bu mekanizmanın, tiroit kanserinde hastalığın farklı aşamaları boyunca nasıl değiştiğine dair kapsamlı bilgiler daha önce sınırlıydı. Söz konusu çalışmada, normal tiroit dokusundan düşük riskli primer tümörlere, metastatik kaderi önceden bilinen primer tümörlerden lenf nodu ve uzak metastatik lezyonlara kadar çok merkezli ve geniş bir doku örnek seti üzerinde detaylı bir metilasyon analizi yapıldı. Yüksek çözünürlüklü metilom profillemesi ile tümör ilerleyişiyle paralel anlamlı ve kademeli metilasyon farklılıkları açıkça ortaya kondu.
Kanser epigenetiğinde sıkça gözlenen global hipometilasyonun ilerleyen hastalık süreci boyunca baskın hale gelmesi, genomik instabiliteyi ve anormal gen aktivasyonlarını tetikleyerek kanser gelişimini kolaylaştırıcı önemli bir unsur olarak tespit edildi. Bu kademeli metilasyon kaybı, metastazın doğrusal evrim modelini destekler nitelikte olup daha önce önerilen dallanmış veya doğrusal olmayan metastaz gelişim hipotezlerini çürüttü. Primer tümörlerden uzak metastazlara doğru epigenetik evrim, DNA metilasyonundaki bozuklukların artarak kanser ilerlemesini sağladığını gösterirken, bu değişiklikler prognostik göstergeler olarak güvenle kullanılabilir. Çalışma, tiroit kanseri biyolojisinin anlaşılmasında önemli bir dönüm noktası teşkil etmekte ve epigenetik düzensizliklerin neoplastik dönüşüm ve kanserin yayılmasındaki rollerini detaylandırmaktadır.
Araştırmanın bir diğer kayda değer bulgusu ise tiroit kanserinde en sık görülen iki histolojik alt tip olan papiller (PTC) ve foliküler (FTC) karsinomlar arasındaki metilasyon farklılıklarının ayrıntılı şekilde ortaya konmasıdır. Hastalığın erken evrelerinde bu alt tiplerin kendine özgü metilasyon profilleri olması, farklı epigenetik kaynaklara ve hastalık patogenezine işaret ediyor. Ancak hastalık metastatik aşamalara ilerledikçe PTC ve FTC alt tipleri arasındaki metilasyon desenleri konverje olarak ortak bir epigenetik imza oluşturuyor. Bu yakınsama, genetik veya epigenetik heterojenliği az olan primer tümörlerin aksine ileri evrede ortak bir epigenetik fenotipin ortaya çıktığını işaret ediyor ve geç dönem tiroit kanseri için geniş spektrumlu epigenetik biyobelirteçler ve tedavilerin geliştirilmesine imkan sağlıyor.
Araştırmanın merkezinde, uzak metastaz gelişen ve gelişmeyen hastaların primer tümörlerini yüksek hassasiyetle ayırt edebilen 156 CpG bölgesi içeren bir metilasyon imzası yer alıyor. Bu biyobelirteç paneli, bağımsız bir hasta kohortunda tekrarlanarak prognostik gücünü doğruladı. Klinik açıdan yansımaları oldukça önemli olan bu gelişme, tanı anında yüksek riskli hastaların erken tespit edilmesini mümkün kılarak metastatik hastalık progresyonu öncesinde kişiye özel tedavi planlarının yapılmasına olanak tanıyor. Bu yaklaşım, moleküler profillemenin bireyselleştirilmiş tıbba entegre edilmesiyle hastaların aşırı tedavilerden kaçınmasını sağlarken, agresif hastalık durumunda yakından izlem veya müdahale imkanı sunmaktadır.
Çalışmada uygulanan metodoloji, ileri istatistiksel modeller ve yüksek verimli metilasyon dizilimi teknolojilerinin kullanımıyla veri güvenilirliği ve tekrarlanabilirliği sağlandı. Çok merkezli yapısı sayesinde farklı hasta popülasyonları ve tedavi ortamları kapsam dahilinde değerlendirildi; böylece kurum bazlı önyargılar minimize edilerek genel geçerlilik artırıldı. Temel bilim, klinik disiplinler ve biyoinformatik ekiplerinin sinerjisiyle yürütülen bu çalışma, onkoloji araştırmalarında multidisipliner yaklaşımın önemini bir kez daha gözler önüne serdi ve moleküler keşiflerin klinik uygulamalara dönüştürülmesinde iş birliğinin kilit rolünü gösterdi.
Araştırma ayrıca, DNA metilasyon değişikliklerinin tiroit kanseri progresyonundaki fonksiyonel önemini de ortaya koydu. Hipometile edilen bölgelerin çoğu onkogen promotörleri veya düzenleyici elementlerine denk gelmekte ve bu durum genlerin anormal aktivasyonu ile sonuçlanmakta. Öte yandan, tümör süpresör genlerinde gözlenen hipermetilasyon kritik kontrol mekanizmalarını bölerek kanser gelişimini kolaylaştırıyor. Bu bilgiler yalnızca hastalık seyrinin öngörülmesinde değerli değil, aynı zamanda potansiyel terapötik hedeflerin ortaya çıkarılmasında da yol gösterici. DNA metiltransferaz inhibitörleri gibi epigenetik ilaçlar, zararlı metilasyon kalıplarını tersine çevirerek gen fonksiyonlarının iyileştirilmesi ve metastatik yayılımın önlenmesi için stratejik biçimde kullanılabilir.
Kanser epigenetiği alanında genel bir kabul gören gerçek, metastazın moleküler temelinde epigenomik yeniden yapılanmanın kritik rol oynadığıdır. Sıklıkla nispeten yavaş seyreden bir hastalık olarak algılanan farklılaşmış tiroit kanserinde bile, bu tür detaylı moleküler analizlerin risk altındaki azınlığı doğru şekilde tanımlamakta hayati öneme sahip olduğu ortaya çıktı. Elde edilen veriler, tiroit kanserine benzer diğer endokrin malignitelerde de epigenetik imza araştırmalarını teşvik ederek epigenetik biyobelirteçlerin tanı ve prognostik protokollere entegrasyonu için yeni bir paradigma oluşturabilir.
IGTP Endokrin Tümörler Grubu’nun baş araştırmacısı Mireia Jordà, bu önemli bilimsel başarının arkasındaki iş birliği ruhunu vurguladı. Çok sayıda üniversite hastanesi arasındaki koordinasyon sayesinde iyi tanımlanmış, yüksek kalitede doku örnekleri ve klinik veriler elde edildi. Temel araştırma kurumları ile klinik merkezlerin birlikte hareket etmesinin, moleküler keşiflerin klinik uygulamalara dönüşümünde kilit role sahip olduğunu belirtti. Bu bütünleşik yaklaşım, gelecekte kanser hastalarının yönetiminde moleküler hedeflerin sahaya yansıtılması açısından model niteliği taşıyor.
Araştırmacılar, bu 156 CpG bölgesi içeren metilasyon imzasının klinikte kullanımının entegrasyonu için ileriye dönük çalışmaların önemini belirtti. Daha geniş ve farklı hasta gruplarıyla yapılan prospektif çalışmalarla bu biyobelirtecin klinik parametreler ile birlikte değerlendirilmesi gerekmekte. Ayrıca metilasyon verilerinin genom, transkriptom ve proteom gibi diğer moleküler katmanlarla birleştirilerek çok-omik temelli risk modelleri geliştirilmesi öneriliyor. Böyle kapsamlı yaklaşımlar, tiroit kanserinde prognoz doğruluğunu artırırken, tedavi hedeflemede yeni ufuklar açacak.
Bu önemli araştırma, klasik evreleme ve histopatolojik kriterlerin agresif davranışı öngörmede yetersiz kaldığı tiroit kanserinde, DNA metilasyon dinamiklerini biyobelirteç ve hastalık sürükleyici olarak tanımlayarak yeni bir prognostik ve terapötik çerçeve çizdi. Epigenetik teknolojilerin giderek erişilebilir ve gelişmiş hale gelmesiyle, bu tür metilasyon bazlı araçların onkoloji pratiğinde rutin kullanımı, metastatik tiroit kanseri hastalarının yönetimi ve yaşam süresinin uzatılması açısından çarpıcı değişiklikler yaratabilir. Araştırmanın sonuçları sadece tiroit kanseri üzerine değil, kanser epigenetiği alanında daha geniş çapta erken tanı, daha doğru prognoz ve etkin kişiselleştirilmiş tedavilerin geliştirilmesine temel teşkil etmektedir.
Sonuç olarak, IGTP liderliğindeki bu çok merkezli çalışma, Türkiye’de ve dünya genelinde tiroit kanseri alanında epigenetik yaklaşımların önemini yeniden ortaya koymaktadır. Metastazın moleküler alt yapısını açıklayan bu benzersiz metilasyon imzası, tiroit kanseri tanısında riskli hastaların erken tespiti, tedavi planlaması ve hastalık takibinde devrim yaratma potansiyeline sahiptir. Onkolojik tedavi stratejilerinin kişiselleştirilmesinde epigenetik biyobelirteçlerin entegrasyonunun artması, kanserin en ölümcül yönü olan metastazla mücadelede yeni ufuklar açacaktır.
—
Araştırma Konusu: İnsan doku örnekleri kullanılarak farklılaşmış tiroit kanserinde DNA metilasyon dinamiklerinin incelenmesi ve metastazın öngörülmesine yönelik epigenetik biyobelirteçlerin tanımlanması
Makale Başlığı: DNA Methylation Dynamics and Prognostic Implications in Metastatic Differentiated Thyroid Cancer
Haberin Yayın Tarihi: 6 Mart 2025
Web References: http://dx.doi.org/10.1089/thy.2024.0303
Resim Credits: IGTP
Anahtar Kelimeler: Tiroit Kanseri; Metastaz; DNA Metilasyonu; Tiroit Hastalıkları; CpG Bölgesi Haritalaması; Epigenetik İmza; Yüksek Çözünürlüklü Metilom Profilleme; Multimerkezli Kanser Araştırması; Kişiye Özel Tedavi Stratejileri; Moleküler Kanser Mekanizmaları; Klinik Prognostik Biyobelirteçler; Onkoloji Doku Analizi
