Son dönemlerde yayımlanan önemli bir çalışmada, Plasmodium falciparum sıtma enfeksiyonu ile çocukluk çağının en agresif kanserlerinden biri olan Burkitt lenfoması (BL) arasında moleküler düzeyde kritik bir bağ keşfedildi. Özellikle Ekvator Afrika ve Yeni Gine gibi sıtmanın yaygın olduğu bölgelerde çocuklarda sık görülen bu lenfoma ile P. falciparum enfeksiyonu arasındaki epidemiyolojik ilişki 1950’lerden beri bilinmekteydi. Ancak bu bağlantının biyolojik mekanizması uzun süredir aydınlatılamamıştı. Yeni araştırma, kronik sıtma enfeksiyonu ile B hücrelerinde meydana gelen genetik dönüşümler arasındaki karmaşık etkileşime ışık tutuyor.
Burkitt lenfoma, agresif bir B hücreli non-Hodgkin lenfoma türü olup, özellikle sıtmanın endemik olduğu kuşaklarda çocukluk çağı kanserleri arasında en yaygın olanlardan biridir. Dünya genelinde ise görece nadir görülen bu hastalık, P. falciparum’un yaygın bulunduğu alanlarda özellikle dikkat çekicidir. Bu mekânsal korelasyon, parazitin bağışıklık sistemi içinde onkojenik süreçleri tetikleme olasılığını kuvvetlendirmektedir. Diğer Plasmodium türleri sıtmaya neden olsalar da, sadece P. falciparum ile Burkitt lenfoma arasında anlamlı bir patojenik bağ vardır, bu da özgün bir patojenik mekanizmanın varlığına işaret etmektedir.
Araştırmanın merkezinde, P. falciparum enfeksiyonu geçiren çocukların B lenfositlerinde “activation-induced cytidine deaminase” (AID) enziminin sürekli ve yüksek düzeyde ekspresyonu yer alıyor. AID, normal bağışıklık yanıtı esnasında antikor genlerinde somatik hipermutasyon ve sınıf değiştirme süreçleri için kritik bir rol oynar. Ancak kontrolsüz veya aşırı AID aktivitesi, hedef dışı mutasyonlara ve kromozomal translokasyonlara yol açarak lenfoma gelişiminin temelini oluşturabilir. İşte bu düzensiz AID işlevi, malaria enfeksiyonu ile malign B hücre proliferasyonu arasındaki moleküler köprüyü temsil etmektedir.
Burkitt lenfomasının tipik genetik olayı ise MYC onkogeninin translokasyonudur. MYC geni, normalde hücre büyümesini düzenleyen güçlü bir faktör olup, sıklıkla immünoglobulin gen bölgelerinin yanına anormal olarak yerleşir. Bu genetik yeniden düzenleme sonucu MYC geni aşırı ve kontrolsüz şekilde ifade olur, böylece hücre proliferasyonu artar ve dönüşüm başlar. AID enzimi ise MYC translokasyonlarının başlatılmasında DNA kırıkları oluşturarak vazgeçilmez bir aktördür. Malaria enfeksiyonlu çocukların B hücrelerinde AID’nin yüksek ve fonksiyonel olması, P. falciparum’un MYC translokasyonlarını tetikleyip lenfoma riskini artırmasının bilimsel kanıtını sunmaktadır.
Kenyalı çocuklarda yapılan kapsamlı bağışıklık analizleri, P. falciparum ile enfekte olanlarda AID’ın transkript seviyesinin ve enzimatik aktivitesinin sağlıklı yaş grubu kontrollerine kıyasla anlamlı şekilde arttığını ortaya koydu. Bu sonuç, sadece AID ekspresyonunun değil, aynı zamanda enzimin işlevselliğinin de enfeksiyon sırasında yüksek seviyede olduğuna işaret etmektedir. Böylece P. falciparum ile enfekte çocuklarda genetik hasarın temel mekanizması doğrulanmış oldu.
AID’nın bu aşırı aktivasyonu, bağışıklık sisteminin sıtma patogenezindeki karmaşık rolünü gözler önüne sermektedir. Bağışıklık hücreleri, paraziti ortadan kaldırmak için sürekli uyarılırken, kronik uyarım ve hücresel stres B hücrelerinde hatalı genetik değişikliklere zemin hazırlamakta ve bu da malign klonların oluşma riskini artırmaktadır. AID’nın bağışıklık için yaşamsal öneminin yanında, kontrolden çıktığında ne denli tehlikeli bir rol üstlendiğini gösteren bu bulgu, kronik enfeksiyonlarda immün yanıtın ne kadar hassas bir denge gerektirdiğini ortaya koymaktadır.
Bu keşif, özellikle sıtmanın yoğun görüldüğü bölgelerde halk sağlığı açısından derin sonuçlar doğurmaktadır. P. falciparum sıtmasının vektör kontrolü, aşılama ve etkili antimalaryal tedavi yöntemleriyle azaltılması, sadece parazit yükünü ve sıtma hastalığını azaltmakla kalmayıp, aynı zamanda Burkitt lenfoma insidansını da düşürme potansiyeli taşımaktadır. Bu durum, sıtma önleme çabalarına kanser önleyici bir boyut da ekleyerek sağlık politikalarında yenilikçi yaklaşım imkanı sağlamaktadır.
Bunun ötesinde, araştırma ekipleri, P. falciparum’un neden olduğu AID düzensizliğinin diğer B hücreli malignitelerde de etkili olup olmadığını mercek altına almaktadır. AID’nın antikor çeşitliliğinde merkezi rolü ve enfeksiyonlarla ilişkilendirilen non-Hodgkin lenfoma örnekleri göz önüne alındığında, benzer patogenez mekanizmalarının diğer hastalıklarda da geçerli olabileceği düşünülmektedir. Bu alandaki ilerlemeler, lenfomojenizi azaltacak hedefli tedavilerin geliştirilmesine kapı aralayabilir.
Araştırma grubu lideri Dr. Rosemary Rochford, bu bulguların dönüştürücü nitelikte olduğunu ve AID’nın moleküler hedef olarak belirlenmesinin, malaria enfeksiyonundan kaynaklanan onkojenik süreçleri engelleyecek yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde büyük önem taşıdığını vurgulamıştır. Bu yaklaşımlar, klinik belirtiler ortaya çıkmadan önce lenfoma gelişimini önleyebilir ve enfeksiyon-temelli kanser önleme alanında çığır açabilir.
Ekip ayrıca kronik P. falciparum enfeksiyonunun bağışıklık hücreleri üzerindeki diğer etkilerini, genetik kararsızlığı kolaylaştırıcı mekanizmaları ve AID aracılı mutasyonların yanında bağışıklıktan kaçış, klonal genişleme gibi süreçlerin rolünü incelemeye devam ediyor. Bu çalışmalar, enfeksiyon ajanları ile kanser arasındaki bağışı daha kapsamlı biçimde kavramamızı sağlayacak ve multidisipliner önleyici stratejilerin oluşturulmasına zemin hazırlayacaktır.
Sonuç olarak, bu çığır açan çalışma P. falciparum enfeksiyonu ile Burkitt lenfoma arasındaki uzun süredir şüphe duyulan nedensel ilişkiyi doğrulamış, ayrıca süregelen AID ekspresyonu ve işlevselliği yolu ile bu ilişkinin moleküler temelini açıklamıştır. AID’nın bu kilit rolü, önemli bir bilgi boşluğunu doldurmakta ve yeni tanı ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için sağlam bir temel sunmaktadır. Bu bulgular, enfeksiyon hastalıkları ile onkoloji arasındaki doğrudan bağlantılara dikkat çekerek, küresel sağlık alanında multidisipliner yaklaşımların önemini bir kez daha ortaya koymaktadır.
Bilim insanları ve halk sağlığı uzmanları için bu veriler, sıtma eradikasyon çalışmalarının artırılması ve enfeksiyon-komplikasyonu olarak ortaya çıkan kanserlerin önlenmesinin birlikte ele alınması gerektiğine dair güçlü bir çağrıdır. Parazit ile konakçı bağışıklık sistemi arasındaki karmaşık etkileşim, sadece hemen ortaya çıkan enfeksiyon hastalığını değil, uzun vadeli onkojenik riskleri de belirlemekte ve dolayısıyla bir hastalığı yenmekle başka bir hastalıktan korunmanın mümkün olduğunu göstermektedir. Bu bağlamda, sıtma kontrolü yalnızca enfeksiyonu önlemekle kalmayıp, dünyanın en savunmasız nüfuslarında kanser riskini de azaltma vaadini taşımaktadır.
—
Araştırma Konusu:
Plasmodium falciparum sıtma enfeksiyonunun çocukluk çağında Burkitt lenfoma moleküler patogenezindeki rolü ve B hücrelerinde AID’nin sürekli ekspresyonu.
Makale Başlığı:
Sustained activation induced cytidine deaminase (AID) expression in B cells following Plasmodium falciparum malaria infection in Kenyan children
Haberin Yayın Tarihi:
14 Mart 2025
Web References:
The Journal of Immunology makalesi
AAI News kapsamı
Doi Referans:
10.1093/jimmun/vkaf005
Anahtar Kelimeler:
Burkitt lenfoma, P. falciparum sıtması, aktivasyon-indüklenmiş sitidin deaminaz (AID), MYC translokasyonu, B hücreli lenfoma, çocukluk çağı kanserleri, Plasmodium enfeksiyonları, hematolojik malignite, non-Hodgkin lenfoma, bağışıklık düzensizliği, Kenyalı çocuklar
