Yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyonların (HSIL) anogenital bölgede ortaya koyduğu karmaşık bağışıklık dinamikleri üzerine yapılan yeni bir çalışma, viral onkogenez ve immün kaçış mekanizmaları arasındaki etkileşime önemli açıklıklar getirdi. Brezilya merkezli Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino ile Rede D’Or araştırmacılarının yaptığı bu öncü çalışma, insan papilloma virüsü (HPV) ilişkili lezyonlarda, bağışıklık yanıtını düzenleyen programlanmış ölüm-ligandı 1 (PD-L1) ve forkhead box P3 (FOXP3) proteinlerinin doku örneklerinde nasıl ifade edildiğini ayrıntılı olarak inceledi. Elde edilen bulgular, erken dönemde ortaya çıkan bağışıklık modifikasyonlarının, lezyonların malign seyri üzerindeki belirleyici etkisini ortaya koyarak, invaziv kansere dönüşüm öncesi müdahale fırsatlarını işaret ediyor.
HPV enfeksiyonu, anogenital kanserlerin temel nedenlerinden biri olarak kabul edilmektedir ve kalıcı epitel değişikliklerine yol açan skuamöz intraepitelyal lezyonların oluşumunu tetikler. Bu lezyonlar düşük dereceli (LSIL) ve yüksek dereceli (HSIL) olarak ikiye ayrılır; LSIL’lerin çoğu kendiliğinden iyileşirken, HSIL’ler invaziv karsinomaya dönüşme riski taşır. Ancak, iki tür arasındaki farklı bağışıklık ortamı ve bu ortamın prognoz üzerindeki etkileri uzun süredir netleşmemiştir. Bu çalışma, immünsüpresif etki gösteren FOXP3+ düzenleyici T hücreleri (Treg) ile PD-L1 ekspresyonuna odaklanarak, yüksek dereceli lezyonlarda bağışıklık yanıtının baskılanmasına dair önemli ipuçları verdi.
Araştırmacılar, anal, vulva ve penil bölgelerden toplanan 157 hastaya ait doku örneklerini in situ immünohistokimyasal yöntemlerle değerlendirdi. Bu hastalar arasında erkek hasta sayısı 95 iken kadın hasta sayısı 55 olarak kaydedildi. Yapılan analizlerde, HSIL’lerde, LSIL’lere kıyasla FOXP3+ Treg hücrelerinde dikkate değer bir artış gözlendi. Treg hücrelerinin, etkili bağışıklık tepkilerini baskılayarak HPV ile enfekte hücrelerin bağışıklıktan kaçmasına olanak sağladığı bilinmektedir. Ayrıca, SP142 ve 22C3 antikor klonları kullanılarak tespit edilen PD-L1 ifadesinin, HSIL’lerde inflamatuvar bağışıklık hücrelerinde önemli ölçüde yükseldiği ortaya kondu. Bu durum, lezyon bölgesinde aktif bir immün kontrol noktası aracılıksal inhibisyon mekanizmasının işlediğini göstermektedir.
HSIL’lerdeki PD-L1 fazlalığı, viral moleküllerin konak bağışıklığını baskılamak için erken dönemde uyguladığı stratejilerden biri olarak yorumlanabilir. PD-L1’in sitotoksik T hücrelerinde bulunan PD-1 ile etkileşimi, T hücrelerinin fonksiyonlarının azalmasına ve böylelikle antiviral ve antitumoral yanıtların etkinliğinin düşmesine yol açar. Bu moleküler etkileşim, HPV enfekte hücrelerin bağışıklık sisteminden korunarak uzun süre hayatta kalmasına ve kanserleşme olasılığını artırmasına zemin hazırlar. FOXP3+ Treg hücrelerindeki artış ile PD-L1 ekspresyonunun eş zamanlı varlığı, HSIL içindeki immünsüpresif mikromiljö oluşturduğunu ve viral persistansı desteklediğini göstermektedir.
İstatistiksel analizler, bu moleküler farklılıkların anlamlı olduğunu güçlü şekilde doğruladı. Poisson genelleştirilmiş doğrusal modelleme sonuçları, HSIL’lerde yoğun inflamatuvar hücre infiltrasyonu frekansının p=0.04, FOXP3+ hücre sayısının p=0.02 ve PD-L1 ekspresyonunun ise her iki antikor klonuyla da p<0.01 değerleriyle anlamlı şekilde yüksek olduğunu ortaya koydu. Bu bulgular, immün baskılanmanın sadece rastlantısal bir durum olmadığını, HSIL’lerin karakteristik bir fenotipi olarak yer aldığını desteklemektedir.
Dikkat çekici biçimde bu immünolojik özellikler, hastaların HIV statülerinden bağımsız olarak gözlemlendi. HIV pozitif bireylerde daha yaygın lezyonlar saptanırken, FOXP3 ve PD-L1 ekspresyonu hem bağışıklık sistemi sağlam olan hem de immunosuprese hastalarda benzer seviyelerde bulundu. Bu durum, HPV’nin konak bağışıklık sistemini manipüle etme kapasitesinin yalnızca immunosuprese hastalarla sınırlı olmadığını, geniş hasta kitlelerinde geçerli olduğunu göstermektedir. Böylece HPV’nin immün kaçağı evrensel bir biyolojik fenomen olarak vücut bulmaktadır.
Klinik açıdan, bu çalışma önemli öneriler sunmaktadır. FOXP3 ve PD-L1’in eş zamanlı yüksek ekspresyonu, lezyonların kalıcılığı ve potansiyel malign dönüşümünün erken göstergeleri olarak kullanılabilir. Günümüzde tarama ve takip stratejileri öncelikle histopatolojik değerlendirmelere dayandırılırken, immünolojik belirteçlerin eklenmesi risk sınıflandırmasında daha hassas ve kişiselleştirilmiş yaklaşımların geliştirilmesine katkı sağlayacaktır. Böylece yüksek risk taşıyan hastaların hedefe yönelik izlem ve tedavi imkanları artırılırken, gereksiz girişimler de azaltılabilir.
Tedavi perspektifinde ise elde edilen veriler, bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ve Treg düzenleyici ajanların premalign durumlarda kullanımını araştırmak için güçlü bir dayanak oluşturuyor. Günümüzde lenfosit inhibitörlerini hedef alan immünoterapiler ileri evre kanserlerde başarıyla kullanılsa da, yüksek dereceli prekürsör lezyonların ilerleyişini engellemek üzere erken evrede bu stratejilerin uygulanması henüz deneysel aşamadadır. PD-L1 sinyal yolunun baskılanması, antiviral bağışıklığı yeniden harekete geçirip malignizasyonun önlenmesini mümkün kılabilir.
Bu araştırma HPV kaynaklı kanserleşmenin bağışıklık sisteminin karmaşık düzenlenmesi üzerinden nasıl seyrettiğine dair kavrayışımızı derinleştirir. Viral onkogenez, konağın bağışıklık düzenlerini kendi lehine yeniden yapılandırarak viral enfeksiyonun kronikleşmesini ve kanser gelişimini kolaylaştırır. HPV’nin bağışıklık sistemine karşı kurduğu bu denge, immün aktivitenin baskılanması lehine bozulur; bu da PD-L1 ve FOXP3 pozitif hücrelerin bir arada bulunduğu ortamda net biçimde gözlemlenebilir.
Her ne kadar çalışma ağırlıklı olarak anogenital bölgeye odaklanmış olsa da, benzer mekanizmaların HPV ile ilişkili diğer kanser türleri, özellikle orofaringeal kanserlerde de geçerli olabileceği düşünülmektedir. Bu yaklaşım, erken lezyonlarda sadece morfolojik değil, moleküler ve immünopatolojik analizlerin yapılmasının önemini ortaya koyar. Böylece hem prognozun belirlenmesi hem de terapötik yeniliklerin geliştirilmesi için daha zengin veri tabanı oluşturulabilir.
Araştırmanın açık erişimli olarak yayımlanması, hem onkoloji hem de viroloji alanlarından uzmanlar arasında bilgilerin ve deneyimlerin hızlı bir şekilde paylaşılmasını yarınlamaktadır. Bu şeffaflık, karmaşık viral onkogenez süreçlerine entegre çözümler üretmek ve multidisipliner işbirlikleri oluşturmak açısından kritik önem taşır. Bilgi paylaşımı, özellikle global sağlık ortamında erken tanı ve etkin müdahaleler için temel yapı taşlarından biri haline gelmektedir.
Gelecek araştırmalarda, ek immün kontrol noktalarının, farklı efektör T hücre alt tiplerinin ve tümör mikroçevresinin HPV kaynaklı lezyonlardaki etkileşimlerinin kapsamlı olarak çözümlenmesi hedeflenmelidir. Bu dinamik ilişkilerin ayrıştırılması, kanser gelişimini engelleyen yeni nesil immünoterapi ajanları ve koruyucu stratejiler oluşturmak için vazgeçilmez olacaktır. Böylelikle HPV’nin neden olduğu kanser gelişimi önlenebilir bir hastalık haline getirilebilir.
Sonuç olarak, Carneiro ve arkadaşlarının yaptığı bu önemli çalışma, HPV aracılı kanserleşme sürecine yeni bir bakış açısı kazandırmakla kalmayıp, anogenital kanserlerin önlenmesi ve yönetiminde kişiselleştirilmiş bağışıklık temelli müdahalelerin önünü açmaktadır. HSIL’lerdeki PD-L1 ve FOXP3 ortak ekspresyonu, immün kaçış, lezyonların persistansı ve malignleşme potansiyelini yansıtan kritik bir biyobelirteç olarak öne çıkmaktadır. Bu sayede, onkoloji ve halk sağlığı alanlarında dönüştürücü gelişmelerin alt yapısı hazırlanmış olmaktadır.
—
Araştırma Konusu: İnsan papilloma virüsü ilişkili anogenital yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyonlarda bağışıklık regülasyonu ve immün kaçış mekanizmaları
Makale Başlığı: PD-L1 and FOXP3 expression in high-grade squamous intraepithelial lesions of the anogenital region
Haberin Yayın Tarihi: 24 Nisan 2025
Web References: https://www.oncotarget.com/archive/v16/
Doi Referans: http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.28715
Resim Credits: © 2025 Carneiro et al. Open access under CC BY 4.0 license
Anahtar Kelimeler: kanser, HPV, yüksek dereceli intraepitelyal lezyon, immün kaçış, PD-L1, FOXP3
