Gelişmiş solid tümörlerde tedavi başarısını artırmak amacıyla yapılan genomik analizlerde, doku ve sıvı biyopsilerinden elde edilen concordant (uyumlu) genetik mutasyonların tespiti, hastaların sağkalım sürelerinde anlamlı iyileşmelerin kapısını araladı. Phase II ROME denemesi olarak bilinen ve 2020 sonu ile 2023 ortaları arasında uluslararası merkezlerde yürütülen çalışma, her iki biyopsi yönteminin birlikte değerlendirilmesinin tedavi başarısına etkin katkı sağladığını ortaya koydu. Sonuçları 2025 Amerikan Kanser Araştırmaları Birliği (AACR) toplantısında sunulan bu araştırma, kişiselleştirilmiş onkolojide moleküler profilin geniş kapsamlı ve entegre yaklaşımla belirlenmesinin önemini yeniden vurguluyor.
Hastalardaki tümörlerin moleküler yapılarını incelemek için yıllardır doku biyopsileri altın standart olarak kabul edildi. Ancak, invaziv girişimler gerektirmesi ve örneklemenin tümörün tek bir bölgesinden alınması sebebiyle tüm genomik çeşitliliği yansıtmakta yetersiz kalması bilinen önemli dezavantajlardır. Buna karşılık, sıvı biyopsileri dolaşımdaki tümör DNA’sını (ctDNA) kan içinde analiz ederek daha az invaziv bir yöntem sunar ve teoride tümör heterojenitesini daha iyi yansıtabilir. Ancak, ctDNA’nın dolaşımdaki miktarının sınırlı olması nedeniyle, bu yaklaşımın duyarlılığı ve doğruluğu değişkenlik gösterebilmekte, böylece bazı genomik değişiklikler kaçırılabilmektedir.
ROME denemesi yaklaşık 1,800 ileri evre veya metastatik solid tümörlü hastayı kapsadı. Katılımcılardan hem FoundationOne CDx ile doku biyopsisi hem de FoundationOne Liquid CDx ile sıvı biyopsisi örnekleri alınarak, kapsamlı hedefe yönelik profil analizi yapıldı. Her iki testte yüzlerce kanserle ilişkili gen incelenirken, moleküler tümör kurulu ilişkili hedeflenebilir genomik varyantlar belirlendi. Elde edilen veriler, bu iki biyopsi yönteminden hangi kombinasyonla genetik değişikliklerin saptandığı ve bu veriler doğrultusunda uygulanan tedavilerin etkinliği arasındaki ilişkiyi mercek altına aldı.
Analizler, 400 hastada hedeflenebilir genomik değişikliklerin bulunduğunu gösterdi. Bu kişiler arasında yaklaşık %49’u hem doku hem sıvı biyopsilerinde aynı genetik değişikliklerle uyum gösterirken (T+L grubu), %35 ise sadece doku biyopsisinde, %16 ise yalnızca sıvı biyopsisinde değişiklik tespit edildi. Bu durum tümör biyolojisi ve teknolojik analizlerin sınırlılıkları nedeniyle tamamen örtüşmeyen bulguları ortaya koydu. Birçok genetik varyant farklı biyopsi yöntemlerinde algılanabilmekte ve bu durum tedavi seçimi açısından önemli sonuçlar doğurmaktadır.
Uyumlu genetik değişiklikleri taşıyan hastalarda hedefe yönelik tedavi uygulaması sağkalımda dramatik iyileşmeler yarattı. T+L grubunda median genel sağkalım (OS) 11,05 ay olarak kaydedilirken, standart bakım alanlarda bu değer 7,7 ayda kaldı. Bu, ölüm riskinde %26’lık anlamlı azalma anlamına geliyor. Ayrıca, ilerlemesiz sağkalım süresi (PFS) da neredeyse iki kat artarak 4,93 aya yükseldi ve bu da hastalığın ilerlemesinde %45’lik bir azalmaya işaret etti. Bu etkiler, moleküler profillendirme sonuçlarının her iki biyopsi yöntemiyle uyumlu şekilde elde edilmesinin tedavi başarısını önemli ölçüde artırdığını doğruladı.
Öte yandan, hedeflenebilir genomik değişikliklerin sadece tek bir biyopsi türünde tespit edildiği hastalarda sağkalım avantajları daha sınırlıydı. Sadece doku biyopsisi pozitif olanlarda median OS 9,93 ay olarak ölçülürken, sıvı biyopsisi pozitif hastalarda bu süre 4,05 aya kadar geriledi. Benzer şekilde ilerlemesiz sağkalımda da aynı trend gözlendi. Bu farklılık, tümörün genetik görününümünü tam anlamıyla yansıtabilmek için her iki biyopsi tipinin birlikte değerlendirilmesinin önemini ortaya koyuyor.
T+L grubu hedefe yönelik tedavi uygulamalarında objektif yanıt oranları da %20’ye kadar çıktı. Bu oran, standart bakım alan hastalarda %11,8’de kaldı. Ayrıca, 12 aylık takipte T+L grubunun yaklaşık yarısı hayatta kalırken, bir çeyrekten fazlası hastalıksız kalabilmiş oldu. Karşılaştırmalı gruplarda bu oranlar çok daha düşük olup, bu veriler klinik uygulamalarda multi-modal moleküler analizlerin tercih edilmesini pekiştiriyor.
Moleküler tümör kurulu uyumsuzluğun öncelikli nedenini, bir teknolojide saptanan ancak diğerinde gözlemlenemeyen genetik değişiklikler olarak belirledi. Uyumsuzluklarda %43,3 bu nedenle ortaya çıktı. Ayrıca, yüksek tümör mutasyon yükü %35, mikrosatellit instabilitesi %1 oranında rol oynarken, teknik nedenlerle test başarısızlık oranı %21 olarak tespit edildi. Özellikle PI3K/PTEN/AKT/mTOR ve ERBB2 sinyal yollarındaki genomik varyantlarda uyumsuzluk daha belirgindi, bu da bazı genetik bağlamların biyopsi türlerine göre farklı şekilde tespit edildiğini gösterdi.
Deneme lideri Dr. Paolo Marchetti, aynı genetik değişikliklerin farklı metastatik alanlarda varlığının T+L grubundaki sağkalım avantajını açıklayabileceğini belirtti. Ayrıca, hastalık alt çeşitleri, biyopsi zamanlaması ve metastaz yerlerinin de entegre analizlerde rol oynaması gerektiğini vurgulayarak, gelecekte daha kompleks algoritmalar ile doğruluğun artırılabileceğini ifade etti. Bu yaklaşım, tanı protokollerinin hem daha dinamik hem de kişiselleştirilebilir olmasına imkan tanıyabilir.
Çalışmanın belirli sınırlılıkları bulunmakta. Exploratif tasarım ile yürütülen çalışma, alt grup analizleri için önceden tanımlı güç taşımadığından, bazı sonuçların genellenmesi sınırlı kalıyor. Ayrıca, doku ve sıvı biyopsilerinin farklı zamanlarda alınması gerçek dünya koşullarını yansıtsa da, uyumluluk oranlarını etkileyebileceği için dikkatli yorum gerektiriyor. Sıvı biyopsisi pozitif grup görece küçük olduğu için, buradaki veriler nispeten daha az güvenilir kabul ediliyor.
Gelecekte uyumsuzluğun önüne geçmek, tümör heterojenitesini daha iyi yakalamak için farklı moleküler profil yöntemlerinin kombinasyonları ve testlerin duyarlılığını artıran yaklaşımların geliştirilmesi hedefleniyor. Ayrıca, tedavi süresi boyunca birden fazla zaman noktasında entegre biyopsilerle izleme yapılması, dinamik ve adaptif tanı protokollerinin oluşturulmasını sağlayacak. Bu sayede, tümörün evrimsel değişimleri ve tedavi yanıtları çok daha ayrıntılı analiz edilebilecek.
Dr. Marchetti, bu teknik ve biyolojik zorlukların aşılmasının kesinlikle kişiselleştirilmiş onkolojideki potansiyeli tam olarak açığa çıkaracağını belirtti. ROME denemesi, klinik karar alma süreçlerinde doku ve sıvı biyopsilerinin birlikte kullanılmasının standart uygulama haline getirilmesi için önemli bir dönüm noktası teşkil ediyor. Böylece hastalar için daha yalın, etkin ve sonuç odaklı tedavi stratejileri geliştirilebilecek.
Deneme, Roche, Bristol Myers Squibb, Incyte, Novartis, Pfizer, Takeda, Merck ve Eli Lilly gibi global ilaç devlerinin desteğiyle gerçekleştirildi. Dr. Marchetti, çok sayıda biyofarma şirketiyle danışmanlık ve danışma kurulu üyeliği ilişkisini şeffaf şekilde bildirdi. Bu durum, onkoloji ilaç geliştirme ile klinik araştırmalar arasındaki işbirliğinin, kişiye özel kanser terapi alanına önemli katkılar sunduğunu göstermektedir.
Bu çığır açan çalışma, onkolojik genomik profil çıkarımının önemini bir kez daha doğrularken, tümör heterojenitesinin ne denli karmaşık olduğunu ve biyopsi stratejilerinin optimize edilmesinin ne kadar hayati olduğunu vurguluyor. Kişiselleştirilmiş ve adaptif tedavi alanına yönelik ilerleyen bilimsel yaklaşımlar, çok modlu veri entegrasyonuyla kanser hastalarının yaşam sürelerini ve yaşam kalitelerini önemli ölçüde artırabilir.
—
Araştırma Konusu:
Precision oncology through concordant genomic profiling in tissue and liquid biopsies for advanced solid tumors
Makale Başlığı:
Concordant Genomic Alterations in Tissue and Liquid Biopsies Enhance Survival in Advanced Solid Tumors, ROME Trial Shows
Haberin Yayın Tarihi:
Nisan 2025
Web References:
ROME Trial ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04591431
AACR Annual Meeting 2025: https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2025/
Anahtar Kelimeler:
Tumor tissue, Biopsies, Cancer treatments, Precision oncology, Liquid biopsy, Tissue biopsy, Next-generation sequencing, Genomic alterations, Advanced solid tumors, Molecular profiling, Targeted therapy, Tumor heterogeneity
