İmmünoterapi alanında hematolojik onkolojiye yönelik önemli bir adım atıldı. Barselona’da bulunan Sant Pau Araştırma Enstitüsü (IR Sant Pau) ile Hospital de Sant Pau ve Josep Carreras Lösemi Araştırma Enstitüsü iş birliğiyle geliştirilen yeni CAR-T hücre terapisi HSP-CAR30, CD30 antijenine özgü hedeflemesiyle refrakter (tedaviye dirençli) CD30 pozitif lenfomalarda çığır açan sonuçlar verdi. Yakın zamanda tamamlanan Faz I klinik çalışmanın sonuçları, saygın bilimsel dergi Blood’da yayımlanarak terapinin etkinliği ve güvenilirliğine dikkat çekti. Tedavinin en önemli özelliği ise, hafıza T hücrelerinin artışına katkı sağlamak suretiyle kalıcı remisyonda (hastalığın gerilemesi) etkin bir rol üstlenmesi oldu.
Klasik Hodgkin lenfoma ve diğer CD30-ekspresyonlu lenfomalar, özellikle standart tedavi protokollerine yanıt vermeyen veya tekrarlayan hastalarda büyük bir tedavi zorluğu olmaya devam ediyor. CAR-T hücre terapileri, B hücreli malignitelere karşı önemli ilerlemeler sağlarken, CD30 pozitif lenfomaların tedavisinde bu teknolojinin adaptasyonu güçlüklerle karşılaştı. Bunların en önemlileri, CAR-T hücrelerinin hastada kalıcı olamaması ve hastalığın erken nüksü oldu. Alanda bu özel lenfomalara yönelik kısıtlı klinik veri bulunması ilerlemeyi yavaşlattı.
IR Sant Pau araştırma ekibi, genetik mühendislik tekniklerini ileri düzeyde kullanarak bu engelleri aşmayı hedefledi. Ortaya çıkan HSP-CAR30, CAR-T hücrelerinin hem uzun ömürlü olmalarını hem de tümör hücrelerine karşı etkin bir şekilde savaşmalarını sağlayacak şekilde optimize edildi. Önemli bir yenilik olarak CD30 proteininin daha stabil ve tümör kaçışını önleyen bir epitopuna odaklanıldı. Bu kritik epitope yönelik tasarım, önceki terapilerin başarısızlık nedenlerini moleküler düzeyde açığa kavuşturan detaylı yapısal analizler ışığında gerçekleştirildi.
Faz I çalışmaya, tekrarlayan ya da refrakter klasik Hodgkin lenfoma veya CD30 pozitif T hücreli lenfoma tanısı konmuş 10 hasta dahil edildi. Sonuçlar şaşırtıcı derecede iyiydi: hastaların tamamında (%100) en azından kısmi bir yanıt elde edildi. Bunların yarısı ise tamamlayıcı görüntüleme ve ayrıntılı klinik incelemelerle kesinleşen tam remisyonda bulunuyordu. IR Sant Pau Hematolojik Onkoloji Direktörü ve çalışmanın lideri Dr. Javier Briones, bu benzersiz etkinin HSP-CAR30’un güçlü immün aracılı tümör baskılama kapasitesinin bir göstergesi olduğunu belirtti.
Tedavinin bir diğer önemli başarısı da yanıtların uzun süre devam etmesi oldu. Katılımcıların %60’ı, ortalama 34 aylık takipte remisyonda kaldı. Bu sürdürülebilir hastalık kontrolü, HSP-CAR30’un hastalarda uzun ömürlü merkezi hafıza (TCM) ve kök hücre benzeri hafıza (TSCM-like) T hücre alt tiplerinin oluşumunu desteklemesiyle korelasyon gösterdi. Bu hücreler, kalıcı immüno-gözetim için hayati öneme sahiptir. Ayrıca çoğu hastada, infüzyondan bir yıl sonra bile CAR30 pozitif hücrelerin varlığı tespit edildi. Bu durum, önceki CAR-T ürünlerinin yaşadığı erken tükenmeye karşı önemli bir klinik ilerleme anlamına geliyor.
Güvenlik değerlendirmeleri de umut vericiydi. Hastaların çoğu sadece hafif (1. derece) sitokin salınım sendromu (CRS) yaşarken, nörotoksisite görülmedi. Doz sınırlayıcı yan etkilerin olmaması terapinin klinik uygulama açısından güvenilir olduğunun önemli bir işaretidir. Bu açıdan, özellikle refrakter lenfoma hastalarının genel olarak kırılgan sağlık durumları göz önüne alındığında HSP-CAR30 tedavisinin uygulanabilirliği artmaktadır.
Tedavinin başarısında kullanılan yenilikçi üretim süreci de kritik bir rol oynuyor. T hücrelerinin ex vivo (vücut dışı) çoğaltılması aşamasında IL-7, IL-15 ve IL-21 interlökinlerinin kombine edilmesi sayesinde, daha az farklılaşmış hafıza T hücrelerinin selektif olarak çoğaltılması sağlandı. Bu sayede infüzyondan sonra daha yüksek çoğalma kapasitesine ve uzun ömre sahip T hücreleri elde edildi. Bu strateji, HSP-CAR30’un antitümör etkinliğini artırıp, bağışıklık sisteminin erken yorulması problemine karşı çözüm sunmaktadır.
Aynı zamanda CD30 antijeninin stabil, ve dökülmeyen bir epitopuna yönelik hedefleme ile tümör hücrelerinin immün kaçış mekanizmaları engellendi. Önceki nesil CAR-T terapileri genellikle ekstraselüler, parçalanmaya açık bölgelere yönelik tasarlanmıştı; bu da tümörün bu bölgeleri kaybederek tedaviden kurtulmasına sebep oluyordu. HSP-CAR30’un bu yapısal biyoloji bazlı epitope yönelik tasarımı ise tedavinin başarısındaki akıllı mühendislik adımıdır.
Faz I çalışmanın ardından Faz II klinik çalışmalar da hızla ilerliyor. Şu ana kadar 32 hasta HSP-CAR30 ile tedavi edildi; ek olarak 10 hastalık bir kohort ile veri sağlam kontroller devam ediyor. İlk bulgular, hastaların %55’inden fazlasının tam remisyonda olduğunu gösteriyor. Bu veriler, Faz I sonuçlarını doğrulamakta ve tedavinin etkinliği konusunda artan güveni desteklemektedir. Bu deneme genişletilerek daha heterojen hasta gruplarında terapinin genellenebilirliği araştırılmaktadır.
Uzmanlar, bu tedavinin refrakter CD30 pozitif lenfomaların yönetiminde paradigmayı değiştirebileceğine inanıyor. Çalışma ekibinden Hematoloji Uzmanı Dr. Ana Caballero, bu olumlu sonuçların ileri aşama çalışmalarla doğrulanması durumunda, HSP-CAR30’un standart tedavi seçeneği olabileceğini belirtiyor. Hem yüksek etkili hücresel toksisiteyi hem de uzun vadeli immunolojik hafızayı bir arada sunması, terapiyi kalıcı şifa sağlayan bir platform haline getiriyor.
Üretim sürecinde kalite kontrol inovasyonları da terapinin başarısındaki kritik unsurlardan biri. Üretim Kalite Sorumlusu Dr. Laura Escribà, titiz üretim standartları ve gelişmiş hücre kültür tekniklerinin, fonksiyonel ve uzun ömürlü CAR-T hücrelerinin yüksek verimde üretilmesini mümkün kıldığını vurguladı. Bu, hem klinik uygulama hem de geniş çapta erişilebilir off-the-shelf (hazır) tedavi ürünleri için büyük önem taşıyor.
Projenin ilerlemesi ve başarısı, çok sektörlü iş birliği ve finansal desteğe de bağlı oldu. Josep Carreras Vakfı ve Lösemi Araştırma Enstitüsü, bu çalışmaya altyapı ve finansal anlamda güçlü katkılar sağladı; Sant Pau’da son teknoloji hücre üretim birimlerinin kurulmasında rol oynadı. Ayrıca La Marató de TV3, “La Caixa” Vakfı, Carlos III Sağlık Enstitüsü ve Avrupa Birliği fonları destekleriyle en gelişmiş immünoterapi araştırmaları hız kazandı. Bu ortaklıklar, modern onkolojide yatırımların klinik yeniliklere dönüşümünü simgeliyor.
Sonuç olarak HSP-CAR30, moleküler mühendislik, immünoloji ve klinik uzmanlığı harmanlayarak lenfoma tedavisindeki uzun süredir süregelen engelleri aşmayı hedefliyor. Hafıza hücresi zengin, hedefe özgü optimize edilerek tümör kaçış yollarını kapatan bu hücresel terapi, refrakter CD30 pozitif lenfoma hastalarına yeni bir umut ışığı sunuyor. Önümüzdeki süreçte daha geniş hasta gruplarında yapılacak çalışmalar, bu yeni nesil tedavinin uzun dönemde remisyon ve sağkalım üzerindeki gerçek klinik kazanımlarını ortaya koyacak.
—
Araştırma Konusu: People
Makale Başlığı: HSP-CAR30 with a high proportion of less-differentiated T cells promotes durable responses in refractory CD30+ lymphoma
Haberin Yayın Tarihi: 29-Apr-2025
Web References: http://dx.doi.org/10.1182/blood.2024026758
Doi Referans: 10.1182/blood.2024026758
Anahtar Kelimeler: cancer treatment breakthroughs, CAR-T Cell Therapy, CD30 antigen targeting, durable therapeutic remission, hematologic oncology advancements, Hodgkin lymphoma challenges, HSP-CAR30 clinical trial, innovative immunotherapy approaches, lymphoid malignancies research, memory T cell expansion, refractory lymphoma treatment, Sant Pau Research Institute findings
