Kanser araştırmaları alanında önemli bir gelişme yaşanarak, yetişkinlerde en yaygın ve agresif lenfoma türlerinden biri olan diffuse büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) üzerinde etkili bir tedavi mekanizması keşfedildi. Son çalışmalar, hücrelerin oksidatif stresle başa çıkmasında başrol oynayan antioksidan enzim peroksiredoksin 1’in (PRDX1) ferroptozis olarak adlandırılan özgün hücre ölümü türünü modüle ederek DLBCL ilerlemesini engellemede kritik fonksiyonlar üstlendiğini gösterdi. BMC Cancer’da yayınlanan araştırmada, PRDX1’in baskılanmasının ferroptozisi artırdığı ve MAPK/ERK sinyal yolunu baskılayarak lenfoma gelişimini durdurduğu ortaya kondu.
DLBCL, hızlı seyri ve tedaviye direnç göstermesi ile bilinen zorlu bir kanser türüdür. Bu kanser hücrelerinin demir bağımlı lipid peroksidasyonu yoluyla gerçekleşen programlanmış hücre ölümü ferroptozise duyarlılığı, yeni tedavi stratejileri için umut vaat etmektedir. Ancak şimdiye kadar ferroptozisin klinik uygulamaya etkin şekilde adapte edilmesinde çeşitli zorluklar yaşanmış, bu nedenle PRDX1 gibi moleküler düzenleyicilerin tanımlanması büyük önem kazanmıştır.
PRDX1, hücre içi redoks dengesinin korunmasında, peroksitlerin detoksifikasyonunda hayati rol oynar ve böylece hücreleri oksidatif stresten korur. Kanser biyolojisindeki rolü karmaşık olmakla birlikte, normal hücreleri koruduğu gibi stres altındaki kanser hücrelerinin hayatta kalmasını da teşvik eder. Bu çalışma, DLBCL’de PRDX1’in aşırı eksprese edildiğini ve bu durumun malign hücrelerin ferroptozisle ölmesini engelleyerek kanser gelişimini desteklediğini ortaya koydu.
Araştırmacılar, biyoinformatik analizler ve kantitatif gerçek zamanlı PCR yöntemleri kullanarak DLBCL dokularında ve hücre serilerinde PRDX1 ekspresyonunun sağlıklı dokulara kıyasla anlamlı derecede arttığını saptadı. PRDX1’in yüksek seviyeleri, lenfoma hücrelerinin proliferasyon ve invazyon yeteneklerinin yükselmesiyle bağlantılı bulunarak, bu enzimin tedavi hedefi olarak önemini vurguladı. Ardından yapılan in vitro deneyler, PRDX1 susturulduğunda lenfoma hücrelerinin büyüme, göç ve invazyon kapasitesinin azaldığını, apoptotik süreçlerin ise desteklendiğini gösterdi.
Ferroptozis ve PRDX1 arasındaki etkileşim, ferroptozis indükleyicisi olarak kabul edilen erastin ile test edildi. PRDX1 ifadesinin azaltılması, erastine karşı duyarlılığı artırarak hücre içi demir birikimi ile malondialdehit (MDA) seviyelerinin yükselmesine yol açtı; bu lipid peroksidasyonunun güçlü göstergeleri arasında yer almaktadır. Ayrıca, glutatyon (GSH) seviyelerinde gözlenen düşüş, hücrelerin ferroptotik ölümü destekleyen biyo-kimyasal ortamının oluştuğunu doğruladı. Bu durum GPX4 ve SLC7A11 gibi ferroptozis inhibitörlerinin ekspresyonunda azalmaya da karşılık gelmektedir.
Mekanik düzeyde PRDX1’in MAPK/ERK sinyal yolunu düzenlediği belirlendi. PRDX1 susturulduğunda, MEK ve ERK kinazlarının fosforilasyonu azalarak bu yolun aktivitesi düşmektedir. Bu baskılanmanın DLBCL hücrelerinin malign özelliklerinde ciddi azalmaya ve ferroptozisin artmasına yol açtığı gözlemlendi. Bu bulgular PRDX1’in onkojenik etkilerini MAPK/ERK yolunun aracılık ettiği fikrini desteklemektedir.
MAPK/ERK sinyal yolunun rolü, bu yolun agonisti anisomisin ile yapılan doğrulama deneylerinde açıkça ortaya çıktı. Anisomisin uygulaması PRDX1 susturulması sonucu meydana gelen proliferasyon ve invazyon baskılanmasını geri çevirdi, böylece ferroptozisin artışı da azaldı. Bu sonuçlar MAPK/ERK sinyal yolunun PRDX1 aracılıkan DLBCL hücrelerindeki hayatta kalma mekanizmasının temel taşı olduğunu göstermektedir.
Canlı hayvan modelleri kullanılarak gerçekleştirilen xenograft deneylerinde PRDX1’in gen ifadesinin baskılanması, tümör büyümesini anlamlı biçimde yavaşlatmıştır. Bu deneysel kanıt PRDX1’in DLBCL progresyonunda vazgeçilmez bir tetikleyici olduğunu ve ferroptozise karşı duyarlılığı yönlendirdiğini net biçimde ortaya koyar. PRDX1’in dengelenmesiyle, hücresel antioksidan kapasite ve demire bağlı oksidatif hasar arasındaki denge bozulmakta ve lenfoma hücreleri ferroptotik hücre ölümüne hazırlanmış olmaktadır.
Araştırmanın etkisi yalnızca DLBCL ile sınırlı kalmayabilir. PRDX1, ferroptozis ve MAPK/ERK yolundaki bu bağlantı, oksidatif stres ve MAPK sinyalinin bozulduğu diğer birçok kanser türünde de geçerli olabilir. Çok yönlü mekanizmaların hedef alınması, tek başına uygulanan tedavilerin karşılaştığı direnç sorununu aşmada artan özgüllük ve etkinlik sağlayabilir. Böylece bu çalışma kanser tedavisinde yeni ve entegre yaklaşımların yolunu açmaktadır.
Klinik açıdan PRDX1, hastalık agresifliğinin ve tedaviye yanıtın belirlenmesi için önemli bir biyobelirteç olarak öne çıkmaktadır. PRDX1 seviyelerinin ölçülmesi, ferroptozis temelli tedavilerden fayda görecek hasta gruplarının belirlenmesinde kullanılabilir. Ayrıca, PRDX1’in baskılanması mevcut kemoterapi ve immünoterapötik yaklaşımlarla kombinasyon halinde hastaların tedavi başarısını artırabilecek bir strateji sunmaktadır.
Bu çalışma, ferroptozis ile onkojenik sinyal yolları arasındaki kesişimi aydınlatarak önemli bir paradigma değişimini temsil ediyor. Kanserin büyümesini doğrudan engellemenin ötesinde, ferroptozis gibi düzenlenmiş hücre ölüm yolları aktif hale getirilirken hayatta kalma sinyallerinin de modüle edilmesi, dirençli tümörlere karşı iki yönlü bir saldırı stratejisi sunmaktadır. Özellikle etkili tedavi seçenekleri sınırlı olan agresif lenfomalarda bu yaklaşım devrim yaratma potansiyeline sahiptir.
Sonuç olarak, bu çalışmada PRDX1’in DLBCL hücrelerinin hayatta kalmasını ve ferroptotik duyarlılığını MAPK/ERK yolu aracılığıyla düzenlediği ortaya konmuştur. PRDX1’in azaltılması, erastin yoluyla ferroptozis indüksiyonuna duyarlılığı artırmakta, kanser hücrelerinin tümörogenik özelliklerini azaltmakta ve preklinik modellerde hastalık progresyonunu durdurmaktadır. Kırmızı oksidasyon biyolojisindeki bu karmaşık ilişkilerin daha ileri çalışmaları, tümörlerin metabolik zayıflıklarını hedef alan yeni, etkili ilaçların geliştirilmesini hızlandıracaktır.
PRDX1’i hedef alan tedavi stratejileri, ferroptozis indükleyicileri ve MAPK yolu düzenleyicileri ile kombinasyon halinde uygulanarak klinik etkinlik optimize edilecektir. Gelecekte dozlama, tedavi zamanlaması ve ilaç taşıma yöntemleri üzerine yapılacak araştırmalar, terapötik başarıyı artırırken yan etkileri en aza indirecek ideal protokollerin ortaya çıkmasını sağlayacaktır. Bu çalışma, moleküler onkolojinin kanserin zırhındaki açıkları bularak bunları tedavi fırsatlarına dönüştürme gücünün çarpıcı bir örneğidir.
—
Araştırma Konusu: Diffuse büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) ve peroksiredoksin 1 (PRDX1)’in ferroptozis ve MAPK/ERK sinyal yolunun düzenlenmesindeki rolü.
Makale Başlığı: PRDX1 knockdown promotes erastin-induced ferroptosis and impedes diffuse large B-cell lymphoma development by inhibiting the MAPK/ERK pathway.
Web References: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14173-1
Doi Referans: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14173-1
Resim Credits: Scienmag.com
Anahtar Kelimeler: antioksidan enzim, kanser araştırması, diffuse büyük B hücreli lenfoma tedavisi, ferroptozis, demir bağımlı hücre ölümü, lenfoma ilerlemesi inhibisyonu, MAPK/ERK sinyal yolu, moleküler düzenleyiciler, oksidatif stres, PRDX1 baskılanması, programlanmış hücre ölümü, lenfoma tedavi stratejileri
