Son yıllarda kronik karaciğer hastalıkları tedavisinde çığır açacak bir gelişme yaşandı. İnsan bağırsaklarında bulunan ve bugüne kadar büyük oranda göz ardı edilen filamentöz bir mantar türünün, metabolik disfonksiyon ilişkili steatohepatit (MASH) hastalığının ilerlemesini geriletebildiği ortaya kondu. Bu keşif, insan bağırsak mikrobiyomunda bakteri türlerinin gölgesinde kalan mantar ekosistemine yeni bir perspektif getirirken, yağlı karaciğer hastalıklarının tedavisinde yenilikçi yaklaşımlar için umut vaat ediyor.
Metabolik disfonksiyon ilişkili yağlı karaciğer hastalığı (MAFLD), karaciğerin değişen birçok patolojik durumunu kapsayan, dünya genelinde yetişkinlerin neredeyse dörtte birinde görülen yaygın bir sağlık sorunu olarak öne çıkıyor. Bu hastalık spektrumunun en ağır formu olan MASH, ileri aşamalarda siroz ve hepatoselüler karsinoma gibi yaşamı tehdit eden durumlara yol açıyor. Hastalığın giderek artan görülme sıklığına rağmen, MASH için onaylanmış yalnızca bir tane ilaç bulunması, tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğunu gösteriyor. Dolayısıyla hastalığın mekanizmasının daha iyi anlaşılmasına dayanan yenilikçi tedavi stratejilerine olan ihtiyaç giderek artıyor.
Karaciğer hastalıklarının gelişiminde bağırsak-karaciğer ekseninin kritik rol oynadığı uzun süredir bilinmekle beraber, bağırsak mikrobiyotası üzerindeki araştırmalar daha çok bakteri odaklı olmuş, mantar bileşenleri yani mykobiom üzerine olan çalışmalar ise teknik zorluklar nedeniyle sınırlı kalmıştır. Geleneksel laboratuvar kültür teknikleri, bağırsaktaki karmaşık ve oksijensiz ortamı gerçekçi biçimde yansıtamadığı için bağırsakta kolonize olan mantar türlerinin izole edilmesi ve karakterize edilmesi zor olmuştur.
Bu metodolojik sorunu aşmak amacıyla Shuang Zhou ve ekibi, doğal dışkı mikroekosistemini in situ taklit eden ve “fungal isolation chips” (Fiçipleri) adını verdikleri yeni bir mantar izolasyon tekniği geliştirdi. Fiçipleri sayesinde laboratuvar ortamında daha önce kültürde tutulamayan çok çeşitli mantar türleri başarıyla elde edildi. Çin’in çeşitli bölgelerinden alınan dışkı örnekleri üzerinde uygulanan bu yöntemle 161 farklı mantar türü tespit edilerek mikrobiyotadaki mantar çeşitliliği önemli ölçüde arttırıldı.
Elde edilen mantar türleri arasında Fusarium cinsinden, özellikle Fusarium foetens türü dikkat çekici bir şekilde oksijenin az olduğu bağırsak ortamlarında yaşamaya uyum sağlamış bir simbiyotik bakteri olarak öne çıktı. Dünya çapında insan mikrobiota veri analizleri de F. foetens’in yaygınlığını doğrulayarak, bu türün insan bağırsak ekosisteminde merkezi bir role sahip olduğunu gösterdi. Bu adaptasyon yeteneği, F. foetens’in metabolik yollarla ev sahibi üzerindeki olası etkilerini araştırmak için ideal bir aday olmasını sağladı.
MASH benzeri karaciğer hastalığını taklit eden yağlı, kolin yetersizliğine dayalı yüksek yağlı diyetle beslenen fare modellerinde, Zhou ve arkadaşları F. foetens’in tedavi potansiyelini test etti. F. foetens ile kolonize edilen farelerde karaciğer sağlığını gösteren parametrelerde anlamlı iyileşmeler gözlendi. Karaciğerin ağırlığı, serumdaki transaminaz düzeyleri ve karaciğerde yağlanma, inflamasyon ve fibrozis gibi histolojik bulgular, kontrol grubuna kıyasla belirgin şekilde azaldı; bu da hastalıkta sadece ilerlemenin durmadığını, aynı zamanda gerilediğini ortaya koydu.
Bu koruyucu etkinin moleküler mekanizmalarını araştıran ekip, F. foetens ve benzer mantarlar tarafından salgılanan FF-C1 adlı bir ikincil metaboliti tanımladı. Biyokimyasal testler, FF-C1’in bağırsaklarda bulunan ceramid sentez enzimi CerS6 üzerinde güçlü bir inhibitör etkisi olduğunu gösterdi. Ceramidler, insülin direnci ve inflamasyon süreçleriyle doğrudan ilişkili olan, metabolik hastalıklarda hedeflenen önemli lipid bileşenleridir.
FF-C1’in CerS6 enzimini engellemesi, karaciğerde zararlı lipid ara ürünlerinin birikimini önleyerek ceramid metabolizmasını düzenledi. Bu bulgu, bir mikrobiyom kaynaklı metabolitin ev sahibi metabolik sinyallemesini nasıl etkileyerek hastalık klinik tablolarında iyileşme sağladığını açıklayan önemli bir mekanizmadır. Böylece, mantar metaboliti-ev sahibi enzim etkileşimi üzerinden yeni bir mikrobiyom tabanlı tedavi ekseni keşfedilmiş oldu.
Bilim insanları Lora Hooper ve Andrew Koh’un kaleme aldığı Perspektif makalede ise bu keşfin dönüştürücü potansiyeline işaret ediliyor. Mantar mikrobiyomunun, “mikroskobik ilaç kimyasçıları” olarak pek çok biyolojik aktif bileşik içerdiğine dikkat çekilerek, bu bileşiklerin ev sahibi fizyolojisini etkileyerek yeni tedavi yolları açabileceği vurgulanıyor. İnsan mykobiomuna yönelik araştırmaların derinleştirilmesiyle, bu biyomedikal hazine sandığının daha fazla keşfedilebileceği öngörülüyor.
Araştırmanın etkisi yalnızca MASH tedavisiyle sınırlı kalmayıp, daha geniş bir mikrobiyom hedefli ilaç keşif sürecine öncülük edecek temel bilgiler sunuyor. Bağırsak mantarlarının kimyasal çeşitliliğini değerlendiren çalışmaların artması, metabolik ve inflamatuvar hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek yeni bileşenlerin tespitini hızlandırabilir. Bu bağlamda, mikrobiyal ekosistemin mantarlı unsurları da bakterilerle eş zamanlı olarak ele alınmalı ve insan sağlığını optimize etmek için entegre bir bakış açısı geliştirilmelidir.
FiÇip teknolojisi, doğal habitatlarına benzer koşullar altında zor kültürlenen mantar türlerinin çoğaltılması ve incelenmesini sağlayarak mikrobiyolojide önemli bir metodolojik ilerleme teşkil ediyor. Bu sayede, metabolik ve inflamatuvar hastalıkların düzenlenmesinde rol oynayan diğer yararlı mantar türleri ve onların metabolitleri daha hızlı tanımlanabilecek. Böylelikle insan sağlığına katkı sağlayacak mantar kökenli ilaç adayları da ortaya çıkabilir.
Dünya genelinde MAFLD ve komplikasyonlarının yükü giderek büyürken, bu mantar metabolitlerinin CerS6-ceramid eksenini hedeflemesi, semptomları sadece yönetmek yerine altta yatan metabolik bozuklukları düzelten yeni bir tedavi paradigmalarının habercisi olacak gibi görünüyor. Bu bulguların insan klinik çalışmalarına aktarılması, güvenlik, etkinlik ve dozaj parametrelerinin farklı popülasyonlarda doğrulanması açısından gelecek araştırmalar için kritik öneme sahip.
Özetle, bu öncü çalışma, insan bağırsaklarında simbiyotik olarak yaşayan bir filamentöz mantarın, ev sahibi lipid metabolizmasını etkileyen ikinci bir metabolit aracılığıyla metabolik karaciğer hastalığı ilerleyişini tersine çevirdiğini ortaya koyuyor. Mikrobiyal ekoloji ile metabolik hastalık farmakolojisini birleştirerek, karaciğer sağlığını tehdit eden büyük küresel bir soruna karşı yeni bir mikrobiyom-kaynaklı ilaç sınıfının yolunu açıyor.
—
**Araştırma Konusu**: Metabolik disfonksiyon ilişkili steatohepatit (MASH) ve bağırsak mantarlarının tedavi potansiyeli
**Makale Başlığı**: A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis
**Haberin Yayın Tarihi**: 1-May-2025
**Web References**: http://dx.doi.org/10.1126/science.adp5540
**Doi Referans**: 10.1126/science.adp5540
**Anahtar Kelimeler**: metabolik disfonksiyon ilişkili steatohepatit, MAFLD, bağırsak mykobiomu, Fusarium foetens, mantar metabolitleri, CerS6 inhibitasyonu, ceramid metabolizması, mantar izolasyon çipleri, mikrobiyom kaynaklı terapötikler, karaciğer hastalığı, metabolik bozukluklar, sfingolipid yolu
