MINNEAPOLIS/ST. PAUL — Son aşama gastrointestinal kanserler için geliştirilen ve ilk kez insan üzerinde uygulanan gen düzenleme tabanlı tedavi yöntemi, University of Minnesota’dan araştırmacılar tarafından başarıyla tamamlandı. Metastatik kolorektal kanser hastalarında uygulanan bu deneme, CRISPR/Cas9 teknolojisiyle tümör içine sızmış lenfositlerin (TIL’ler) genetik olarak değiştirilmesiyle yenilikçi bir kanser tedavisinin önünü açıyor. The Lancet Oncology dergisinde yayımlanan çalışmanın sonuçları, bu yaklaşımın güvenli olduğunu ve henüz erken aşamada olumlu tedavi potansiyeline sahip olduğunu ortaya koydu. Bu, kolorektal kanserle mücadelede yeni bir dönemin başlangıcını işaret ediyor.
Kolorektal kanserin ileri evreleri, tedavi açısından büyük zorluklar yaratıyor. Dördüncü evre olarak tanımlanan bu aşamada hastalık çoğunlukla tedavi edilemez durumda ve mevcut seçenekler sınırlı kalıyor. Gastrointestinal onkoloji uzmanı ve çalışmanın baş araştırmacısı Dr. Emil Lou, bu klinik denemenin hastaların kendi bağışıklık sistemini kullanarak metastatik tümör hücrelerini genetik olarak değiştirilmiş T hücrelerle hedefleyen kapsamlı bir paradigm değişimi olduğunu belirtiyor. Bu yenilikçi yaklaşım, kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminden kaçış mekanizmalarını aşmayı amaçlıyor.
Araştırmanın temelini CRISPR/Cas9 gen düzenleme sistemi oluşturuyor. Bu devrimsel teknoloji, hedeflenen genom bölgelerinde hassas değişiklikler yapabilme kapasitesine sahip. Araştırma ekibi, TIL’lerde yer alan ve T hücre aktivitesini baskılayan CISH adlı bariyer görevi gören içsel bağışıklık kontrol genini düzenlemeye odaklandı. Geleneksel antikor ya da küçük molekül inhibitörlerinin ulaşamadığı bu hedefe CRISPR aracılığıyla müdahale edilmesi, T hücrelerinin tümörle mücadele gücünü açığa çıkaran önemli bir adım oldu.
Faz 1 klinik çalışmaya katılan 12 ileri evre kolorektal kanser hastasına, CISH geni düzenlenmiş otolog TIL’ler verildi. Lenfositler tümörden izole edilip ex vivo olarak genetik değişime tabi tutuldu, ardından 10 milyardan fazla hücreye çıkarılıp hastalara geri verildi. Tedavi sürecinde gen düzenleme işlemiyle ilişkili ciddi yan etki gözlenmemesi, yöntemin güvenilir ve klinikte uygulanabilir olduğunu gösterdi. Bu gelişme, CRISPR teknolojisinin ileri evre kanserlerdeki uygulamalarının önünü açıyor.
Deneme katılımcılarından bazılarında hastalığın durması, yani tümörlerin ilerlemesinin engellenmesi gözlemlendi. Özellikle bir hastada metastatik tümörlerin tamamen yok olduğu ve üzerinden iki yıldan fazla süre geçtiği belirtildi. Bu benzersiz tam yanıt, gen düzenleme ile içsel bağışıklık kontrol noktalarının hedef alınmasının kalıcı ve güçlü antikanser etki yaratabileceğinin kanıtı oldu. Böyle bir tamamen iyileşme hali, ileri evre kolorektal kanserde daha önce görülmemişti.
Genome Engineering Merkezi eş direktörü Dr. Branden Moriarity, CISH’in T hücresi reseptör sinyallerini ve sitokin cevabını engelleyen bir içerik görevi gördüğünü açıklıyor. Bu genin hücre içi lokasyonu, onu geleneksel kontrol noktası inhibitörleri için erişilemez kılmıştı. CRISPR/Cas9’un kullanılması ise T hücrelerinde kalıcı olarak bu genin işlevini kaybettirerek, bağışıklık sistemi hücrelerinin kansere karşı potansiyelini artırıyor. Böylece immünolojik saldırı mekanizması kökten değiştiriliyor.
Klasik bağışıklık kontrolü engelleyicilerden farklı olarak, bu gen düzenleme tek seferlik ve kalıcı bir etki yaratıyor. Araştırma ekibinden Dr. Beau Webber, yapılan müdahalenin T hücrelerinin DNA’sına gömülü olduğundan, tekrarlayan doz gerektirmediğine dikkat çekiyor. Bu durum, hastaların tedaviye uyumunu kolaylaştırıyor ve ilaçların farmakokinetik sınırlamalarını ortadan kaldırıyor. Dolayısıyla bu yöntem, bağışıklık terapilerinde dikkat çekici bir kolaylık ve etkinlik sunuyor.
Başarının temel taşlarından biri, klinik standartlara uygun, yüksek hacimde ve kaliteli genetik olarak modifiye TIL üretimi oldu. Hücrelerin canlılığı ve fonksiyonları korunarak milyarlarca hücre elde edilmesi, CRISPR tabanlı hücresel terapilerin katlanabilirliğini kanıtlıyor. Bu süreç, zorlu tümör mikroçevresine karşı kuvvetli bir bağışıklık tepkisinin oluşturulabilmesini sağlıyor. Üretim altyapısının geliştirilmesiyle, ilerleyen dönemde daha fazla hasta ve kanser türü için uygulama alanı yaratılması hedefleniyor.
Buna rağmen, bu tedavinin yaygınlaşması önünde aşılması gereken zorluklar bulunuyor. Şu anki yöntem karmaşık, maliyetli ve uzman eğitimine dayalı. Araştırmacılar, üretim süreçlerini basitleştirmek, maliyetleri düşürmek ve üretim süresini kısaltmak için çalışıyor. Ayrıca tek hastada gözlenen tam yanıtın moleküler ve hücresel nedenlerinin çözümlenmesi, hangi hastaların bu tedaviden en çok fayda sağlayacağının belirlenmesini hedefliyor.
Bu klinik çalışma, sentetik biyoloji ve genom mühendisliğinin kanser tedavisini dönüştürmedeki olağanüstü potansiyelini gösteriyor. Hücre içi bağışıklık kontrol noktalarına doğrudan müdahale edilebilmesi, immün hücrelerin daha hassas ve kalıcı biçimde tasarlanabilmesine olanak sağladı. Bu gelişme, kolorektal kanser dışındaki kanser türlerinde de kişiye özel, gen düzenlenmiş immünoterapi yöntemlerinin gelişimini hızlandırabilir. Gen düzenleme ile immünoonkoloji kesişimi, hastalar için yeni umut kapılarını aralıyor.
Araştırma, Intima Bioscience biyoteknoloji firması tarafından desteklendi. Akademik dünyanın ve endüstri partnerlerinin ortak çabası, laboratuvar keşiflerinin klinik uygulamalara dönüşmesinde kritik rol oynuyor. Bu tür iş birlikleri, öncü tedavilerde karşılaşılan bilimsel ve lojistik engellerin aşılmasında temel öneme sahip. Gelecekte benzer ortaklıkların artması öngörülüyor.
University of Minnesota Tıp Fakültesi ve Masonic Kanser Merkezi, bu yenilikçi tedavi alanını geliştirerek ileriye taşımaya kararlı. Yüksek etkili çeviri araştırmalarına odaklanarak, kanserle mücadelede lider konumunu sürdürüyor. Bu ilk klinik denemenin sonuçları, metastatik kolorektal kanser hastalarına umut ışığı olurken, çok merkezli ve büyük çaplı çalışmalar için sağlam bir temel oluşturuyor.
—————————-
Araştırma Konusu: İnsanlar
Makale Başlığı: Targeting the intracellular immune checkpoint CISH with CRISPR-Cas9-edited T cells in patients with metastatic colorectal cancer: a first-in-human, single-centre, phase 1 trial
Haberin Yayın Tarihi: 02-May-2025
Web References: The Lancet Oncology Article
Doi Referans: 10.1016/S1470-2045(25)00083-X
Anahtar Kelimeler: Gen düzenleme; Gen terapisi; Kanser tedavileri; Kanser immünoterapisi; Kontrol noktası terapisi
