Kanser biyolojisi alanında önemli bir dönüm noktası olarak kabul edilen yeni bir çalışma, oral skuamöz hücreli karsinomun (OSCC) gelişiminde erken dönemdeki moleküler mekanizmaları ortaya koyuyor. Boston Üniversitesi’nden Dr. Manish Bais ve Florida Üniversitesi ekiplerinin ortak çalışması, epigenetik düzenleyici olarak görev yapan lizine özgü demetilaz 1’in (LSD1) OSCC’nin başlatılmasında ve ilerlemesinde kritik bir rol üstlendiğini bilim dünyasına sundu. Çalışma, LSD1 aktivitesinin preneoplastik lezyonları invaziv oral kanser evresine taşıyan oncogenik ve immünsüpresif sinyal yollarıyla bire bir bağlantılı olduğunu göstermekle kalmayıp, bu süreçte yeni hedef noktalar belirleyerek tedavi alanında umut vadediyor.
Epigenetik düzenlenme, histon proteinlerinin belirli amino asit kalıntılarında gerçekleşen post-translasyonal modifikasyonlar üzerinden kromatin yapısını ve gen ekspresyonunu yöneterek hücresel kimlik ve homeostazı sağlar. LSD1 enzimi, histon H3’ün 4. ve 9. lisin kalıntılarındaki metil gruplarını seçici olarak çıkaran bir demetilazdır. Bu işlevi sayesinde belirli genlerin açılmasını veya kapanmasını sağlar. Bahsi geçen yeni araştırmada, erken evre OSCC’de LSD1 aktivitesinin anormal artışı, siklin-bağımlı kinaz 7 (CDK7) üzerindeki fosforilasyon durumlarını değiştirerek kanser hücrelerinin çoğalmasını ve transkripsiyonel düzeni devam ettiriyor. CDK7’nin bu işlevi, kanser gelişiminde ve bağışıklık sisteminden kaçışta kilit bir aktör olan STAT3 yolunun sürekli aktif kalmasına neden oluyor.
Araştırma ekipleri, genetik olarak LSD1’in ortadan kaldırıldığı modeller ve spesifik LSD1 inhibitörü SP2509’un kullanıldığı deneyler sayesinde OSCC’nin preneoplastik ilerleyişinin belirgin biçimde engellendiğini göstermiştir. Bu müdahaleler yalnızca hücre proliferasyonunun yavaşlamasına yol açmakla kalmamış, aynı zamanda tümör mikroçevresinin bağışıklığı destekler biçimde yeniden şekillenmesini de sağlamıştır. En dikkat çekeni ise, LSD1 inhibitörlerinin CTLA4 ekspresyonunu azaltarak CD8+ sitotoksik T hücrelerinin işlevini engelleyen immunsupresif bariyerleri kaldırması olmuş, bu durum tümör içi bağışıklık tepkilerinin güçlenmesini beraberinde getirmiştir.
Çalışmanın en somut sonuçlarından biri, veteriner klinik çalışmalarında Seclidemstat adlı LSD1 inhibitörünün hem güvenliğini hem de etkinliğini kedilerdeki OSCC modellerinde kanıtlamasıdır. Seclidemstat, STAT3 fosforilasyonunu baskılayarak tümör büyümesini engellemiş ve bağışıklık hücrelerinin tümör bölgesine daha yoğun göç etmesini sağlamıştır. Bu tür veteriner ön çalışmaları, insan klinik denemeleri öncesi önemli köprüler kurarak hastalıkla mücadelede LSD1 inhibitörlerinin pratik potansiyelini ortaya koymuştur.
Moleküler detaylara indiğimizde, LSD1’in CDK7 aktivitesini özgül fosforilasyon bölgeleri aracılığıyla düzenlediği anlaşılmaktadır. CDK7, transkripsiyon faktörü TFIIH’nın bir parçası olarak RNA polimeraz II’nin C-terminal domaininin fosforilasyonunda görev alır ve böylece global transkripsiyonel uzama süreçlerini etkiler. LSD1’in bu enzimi aşırı aktive etmesi, STAT3 sinyal yolunu sürekli açık tutarak epitel hücre dönüşümüne ve tümörleyici immünsüpresyona yol açar. Bu LSD1-CDK7-STAT3 ekseni, OSCC’nin preneoplastik evresinde ortaya çıkan önemli bir moleküler yolak olarak tanımlanmıştır.
Kanserlerde bağışıklıktan kaçış stratejileri her zaman hastalığın ilerleyişinde temel bir unsurdur. LSD1 inhibitörlerinin CTLA4 proteinini baskılayarak immünsüpresyonu giderdiğinin gösterilmesi, tümör-bağışıklık etkileşimlerinde yeni bir dönemin başlangıcını müjdelemektedir. CD8+ T hücrelerinin tümör bölgelerine daha etkin şekilde yerleşmesi ve işlev kazanması, epigenetik regülatörlerin erken evre OSCC’de bağışıklık manzarasını şekillendirmede kritik roller oynadığını kanıtlamıştır. Bu kapsamda LSD1 inhibitörlerinin mevcut immünoterapi yöntemleriyle kombinasyonu, OSCC tedavisinde tedavi direncini aşmada yeni stratejiler sunmaktadır.
Geleneksel olarak OSCC daha çok invazif evrelerde tanı alıp tedaviye alınırken, bu çalışma tümör gelişiminin preneoplastik aşamalarında müdahale etmenin mümkün olduğuna işaret ediyor. Epigenetik düzenleyicilerin hedeflenmesiyle hastalık henüz başlamadan ya da erken başladığında durdurulması, tedavide paradigmayı değiştirecek yenilikler sunuyor. Erken evre OSCC tedavisinde LSD1 inhibitörleri kullanılması, hastalık insidansını ciddi şekilde azaltabilir ve ileri evre tedavilerinde görülen yüksek morbiditeyi önleyebilir.
Bu araştırma aynı zamanda kanser epigenetiği alanında önemli bir ilerlemenin habercisi. Genetik mutasyonlar dışındaki epigenetik modifikasyonların tümör progresyonundaki rollerine dikkat çekmekle birlikte, bağışıklık sisteminin yeniden harekete geçirilmesini de içeren çok yönlü tedavi yaklaşımlarının önemini pekiştiriyor. LSD1 inhibitörlerinin bağışıklık kontrol noktası engelleyicileriyle kombine edilmesi, tümörle konakçı arasındaki karmaşık etkileşimi bozarak kalıcı tümör baskılaması sağlama potansiyeline sahip.
Hem fare modellerinde hem de kedilerdeki OSCC deneylerinde elde edilen kuvvetli ön sonuçlar, insanlarda yapılacak klinik çalışmalara hazırlık niteliğinde. Güçlü, seçici LSD1 inhibitörlerinin geliştirilmesi ve uygun farmakokinetik özelliklere sahip ilaçların ortaya çıkarılması bu alandaki ilerlemenin anahtarları arasında. Ayrıca, tedaviden en fazla faydayı görebilecek hastaların belirlenmesi amacıyla biyobelirteçlerin keşfi ve kullanımı, klinik başarının anahtar unsurları olacaktır.
Dr. Manish Bais ve çalışma arkadaşları, epigenetik makineyi hedeflemenin sadece hücre çoğalmasını durdurmakla kalmayıp, aynı zamanda kanserin alt ettiği bağışıklık gözetimini yeniden kurmayı da amaçladığını vurguladı. Tümörü durdurmanın yanı sıra doğal bağışıklık savunmasını yeniden canlandıran böylesi çift yönlü yaklaşımlar, erken oral kanser tedavisinde sofistike ve umut verici bir ilerleme anlamına geliyor.
Sonuç olarak, LSD1’in OSCC preneoplazisine olan etkisinin CDK7 fosforilasyonu ve STAT3 sinyalizasyonu yoluyla sağlandığının açıklanması, oral kanserin moleküler mekanizmalarına dair devrim niteliğinde bilgiler sunmaktadır. SP2509 ve Seclidemstat gibi LSD1 inhibitörlerinin erken neoplastik değişiklikleri tersine çevirmede ve anti-tümör immüniteyi artırmada etkinliği, hassas onkolojide yeni bir çağın kapısını aralamaktadır. Epigenetik kontrol noktalarını modüle edip bağışıklığı etkinleştiren bu çoklu strateji, OSCC’nin önlenmesi ve tedavisinde yeni umutlar yaratıyor.
Araştırma Konusu:
Oral skuamöz hücreli karsinomun preneoplastik evresinde yer alan epigenetik mekanizmalar ve LSD1’in rolü
Makale Başlığı:
Lysine-specific demethylase 1 controls key OSCC preneoplasia inducer STAT3 through CDK7 phosphorylation during oncogenic progression and immunosuppression
Haberin Yayın Tarihi:
17 Nisan 2025
Web References:
http://dx.doi.org/10.1038/s41368-025-00363-x
Doi Referans:
10.1038/s41368-025-00363-x
Resim Credits:
international journal of oral science
Anahtar Kelimeler:
Oral kanser, epigenetik, LSD1, CDK7 fosforilasyonu, STAT3 sinyal yolu, OSCC preneoplazi, immünsüpresyon, CTLA4, immünoterapi, SP2509, Seclidemstat, epigenetik tedaviler
