İspanya Ulusal Kanser Araştırma Merkezi (CNIO) araştırmacılarının yaptığı çığır açan bir çalışma, kolorektal kanserin başlamasında rol oynayan daha önce tanımlanmamış moleküler bir mekanizmayı ortaya koydu. Araştırma, “genomun koruyucusu” olarak adlandırılan tümör baskılayıcı protein p53’ün genetik kayıp veya mutasyonlarından ziyade, aktif olarak yıkımının hastalığın erken evrelerinde kolorektal kanser oluşumunu tetiklediğini gösteriyor. Bu bulgu, kolorektal kanserin başlangıcı ve ilerleyişi hakkında bugüne kadarki anlayışımızı önemli ölçüde değiştirme potansiyeline sahip bulunuyor.
Kolorektal kanser, dünya genelinde en sık teşhis edilen üçüncü kanser türü olup, çevresel ve yaşam tarzıyla ilişkili faktörler hastalık gelişiminde büyük rol oynamaktadır. Obesite, sigara, aşırı alkol tüketimi, yanlış diyet ve hareketsizlik gibi etkenler, kanser riskinin artmasına neden olmaktadır. Hastalık çoğunlukla adenomatöz polipler olarak bilinen ve potansiyel olarak malignleşebilen iyi huylu lezyonlardan başlar. CNIO’nun yaptığı yeni çalışma, bu poliplerin henüz erken safhada iken moleküler düzeyde gerçekleşen değişikliklerin tümör oluşumunu nasıl şekillendirdiğini detaylandırıyor.
Dr. Nabil Djouder yönetimindeki araştırma ekibi, kolorektal kanserin moleküler evrimini çözümlemek için gelişmiş hayvan modelleri kullandı. Modellerde, adenoma gelişimi sırasında p53 protein yıkımının erken ve belirgin olduğunu saptadılar. Daha önce p53’ün görevi; DNA hasarı ve onkojenik stres durumlarında hücre döngüsünü durdurmak veya apoptozu tetiklemek şeklindeydi. Ancak yeni bulgular, genetik kayıp olmadan protein seviyesindeki azalışın dahi hücre proliferasyonunu kontrolsüz hale getirip genomik kararsızlığa yol açtığını, böylece tümör oluşumunu başlattığını gösterdi.
Çalışmanın en dikkat çekici yönlerinden biri, p53 stabilitesini regüle eden yeni bir moleküler eksenin tanımlanması oldu. URI adlı proteinin, özellikle hepatosellüler karsinom gibi başka kanser türlerinde etkisi bilinmekle birlikte, kolorektal kanserle ilişkisi daha önce araştırılmamıştı. CNIO araştırmacıları, URI ekspresyonunun artmasının spesifik olarak p53 proteinini hedef alarak yıkımını hızlandırdığını belirledi. Böylece p53’ün tümör baskılayıcı fonksiyonları ortadan kalkıyor ve kanser oluşumu kolaylaşıyor.
Ek olarak, onkogen MYC’nin URI regülasyonundaki rolü ortaya çıkarıldı. MYC, hücre çoğalmasını ve tümör gelişimini tetikleyen güçlü bir faktör olarak biliniyor. Bu araştırmaya göre, MYC URI ekspresyonunu aktive ederek p53’ün yıkımını dolaylı yoldan sağlıyor
