Oral kavite ve boğaz bölgesinde gelişen en agresif kanser türlerinden biri olan oral yassı hücreli karsinom (OSCC), dünya genelinde yüksek ölüm oranlarıyla önemli bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir. Geç teşhis edilmesi ve hızlı metastaz yapma eğilimi, hastalığın tedavi sürecini zorlaştıran başlıca unsurlar olarak dikkat çekmektedir. Son dönemde Hindistan’daki Birla Teknoloji ve Bilim Enstitüsü’nden araştırmacılar, bu ölümcül hastalığın ilerlemesini tetikleyen moleküler bir ekseni ortaya koyarak, OSCC üzerine yeni ve derinlemesine bir bakış açısı kazandırdı. Bu çığır açıcı çalışmada, RNA metiltransferaz enzimi METTL3 ve onun miR-146a-5p/SMAD4 mikroRNA ekseni üzerindeki düzenleyici etkisiyle kanser hücrelerinde gen ifadesine nasıl müdahale ettiğini detaylarıyla aktarıyorlar.
Kanser biyolojisinde epigenetik düzenlemelerin önemi giderek artarken, RNA üzerindeki modifikasyonların da hastalık süreçlerindeki rolü gün yüzüne çıkmaktadır. METTL3, RNA moleküllerinde N6-metiladenosin (m6A) işaretlerini koyan ana metiltransferaz enzimlerinden biridir ve bu modifikasyonlar RNA’nın kararlılığını, kesilmesini, çeviri verimliliğini ve nihai olarak gen ifadesini etkileyerek hücresel fonksiyonlarda kritik rol oynar. Araştırmacılar, bu mekanizmanın OSCC’de henüz tam olarak aydınlatılamamış rolünü incelemek üzere çalışmalarına odaklandılar. Elde edilen bulgular, METTL3’ün bu agresif kanser tipinde belirgin şekilde artmış ifade seviyeleriyle, m6A metilasyonunda genel bir artışı tetiklediğini gösterdi.
METTL3 kaynaklı epitranskriptomik değişiklikler, pri-miR-146a adlı mikroRNA öncüsünün olgun miR-146a-5p formuna dönüşümünü hızlandırmaktadır. MikroRNA’lar genlerin susturulmasında etkin bir rol oynarlar; belirli mRNA dizileriyle eşleşerek hedef genlerin ya yıkımına ya da translasyonunun baskılanmasına neden olurlar. Burada miR-146a-5p, hücre büyümesini ve ölümünü düzenleyen önemli tümör baskılayıcı gen SMAD4’ü doğrudan hedef almakta ve bastırmaktadır. TGF-β sinyal yolunun merkezinde yer alan SMAD4 proteini, normal hücre proliferasyonu, farklılaşması ve programlı hücre ölümünü düzenlemek için vazgeçilmezdir; kanserlerde sıklıkla işlev kaybına uğrar.
METTL3 aracılığıyla güçlendirilmiş miR-146a-5p ifadesi SMAD4 seviyelerinin azalmasına yol açarak, TGF-β sinyalinin baskılanmasına neden olur. Bu sonuçta OSCC hücrelerinin daha hızlı çoğalmasına, kolonileşme yeteneklerinin artmasına, daha agresif göç ve invazyon davranışları sergilemesine ve apoptozun azalmasına yol açar. Böylece tümör büyüme ve metastaz hızlanır, aynı zamanda tedaviye direnç gelişir. Bu moleküler kaskadın kanserin klinik seyrini kötüleştirdiği açıkça ortaya konmuştur.
Araştırmacılar METTL3’ün susturulması ya da fonksiyonunun farmakolojik olarak inhibe edilmesiyle miR-146a-5p seviyelerinin belirgin biçimde düştüğünü ve SMAD4 ifadesinin geri yükseldiğini gözlemlemiştir. Bu müdahaleler OSCC hücrelerinin malign özelliklerinin zayıflamasını sağlamış; hücre bölünmesi yavaşlamış, apoptoza duyarlılık artmıştır. Tersine, miR-146a-5p’nin yeniden konumlandırılması veya SMAD4’ün baskılanması bu olumlu etkileri yok etmiş, böylece METTL3-miR-146a-5p-SMAD4 ekseninin hastalık ilerleyişindeki kritik önemi teyit edilmiştir.
ETKİLEYİCİ TEDAVİSEL YAKLAŞIMLAR
Bu moleküler yolak, OSCC tedavisinde yeni hedefler sunmaktadır. METTL3’ü hedef alan STM2457 adlı küçük molekül inhibitör, akut miyeloid lösemi gibi diğer malignitelerde anti-tümör etkiler göstermiştir. OSCC hücrelerinde de METTL3 fonksiyonunu engelleyerek tümör progresyonunun önüne geçilmesi potansiyel bir tedavi stratejisi olabilir. Ayrıca miR-146a-5p baskılama veya SMAD4 restorasyonu yöntemleriyle kombine tedaviler geliştirmek, mevcut kemoterapi ve radyoterapi yaklaşımlarından daha üstün sonuçlar doğurabilir.
RNA metilasyonunun kanser biyolojisindeki bu vazgeçilmez rolü, epigenetik ve post-transkripsiyonel düzenleme alanlarında yeni araştırma kapılarını aralamaktadır. METTL3 gibi RNA modifikasyon enzimlerinin ve bunların mikroRNA aracılı etkilerinin karsinojeneze nasıl katkı sağladığı üzerine yapılan etraflı çalışmalar, insanda gen ifadesinin kompleks kontrol mekanizmalarını anlamamızda yeni ufuklar açmaktadır. Özellikle OSCC gibi dirençli ve agresif kanser türlerinde bu tür moleküler içgörüler tedavi başarısını artırmak için kritik önem taşımaktadır.
OSCC’nin konvansiyonel tedavilere dirençli olmasının ardında bu tür epigenetik ve RNA bazlı mekanizmaların yer aldığı düşünülmektedir. Bu nedenle, gelecekteki klinik uygulamaların epigenetik modifikasyonları hedef alan yenilikçi ilaçları da içerecek şekilde çeşitlendirilmesi gerekmektedir. Böylece kanser hücreleri hem genetik hem de epigenetik açıdan daha etkili bir şekilde kontrol altına alınabilir, rekürrens önlenebilir.
Klinik anlamda, METTL3 ve miR-146a-5p’nin yükselmiş ekspresyonu ile SMAD4’ün düşük düzeylerinin OSCC prognosisinin güçlü biyobelirteçleri olarak kullanılması mümkündür. Kanserin erken evrelerde daha etkili tanısı ve tedavi planlaması için bu moleküllerin non-invaziv yöntemlerle takibi hastaya ve hekimlere önemli avantajlar sağlayabilir. Böylece OSCC kaynaklı mortalite oranları azaltılabilir.
Jayaprakash, Karemore ve Khandelia’nın yürüttüğü bu çalışma, OSCC progresyonunda RNA metilasyonu ve mikroRNA-araçlı tümör supresyon ağlarının bozulduğu yeni bir biyolojik ekseni detaylandırmaktadır. METTL3’ün aşırı aktivasyonu, miR-146a-5p’nin artışı ve SMAD4’ün baskılanması sonucunda oluşan bu yolak, kanser hücrelerinde agresif fenotiplerin temelini oluşturur. Bu moleküler zincirin hedef alınması, oral yassı hücreli karsinomun tedavisinde devrim yaratacak yeni seçenekler sunmaktadır.
Sonuç olarak, RNA epigenetiğinin onkolojik araştırmalarda giderek önem kazanmasıyla birlikte METTL3 gibi RNA modifiye edici enzimlerin modülasyonu, kanser terapilerinde yeni bir perspektif ortaya koymaktadır. Epitranskriptomik değişiklikler ile mikroRNA ve tümör baskılayıcı genlerin etkileşimi, tedavi edilebilir moleküler hedeflerin çeşitlenmesini sağlamaktadır. Bu alanın derinlemesine araştırılması, OSCC’nin tanı, tedavi ve yönetiminde çığır açacak gelişmeleri beraberinde getirecektir.
Gelecekte RNA biyolojisi temelli moleküler hedeflerin klinik uygulamalara girmesi, OSCC gibi zorlu tümör tiplerinin etkin tedavisini mümkün kılacak, hasta yaşam süreleri ve kalitesi anlamlı şekilde iyileştirilecektir. Bu çalışma, epigenetik ve RNA tabanlı kanser biyolojisinin klinik onkoloji alanına entegrasyonunun önemini çarpıcı biçimde ortaya koymaktadır. Böylece kanser tedavileri yeni bir döneme girmiş olacak.
—
Araştırma Konusu: Cells
Makale Başlığı: METTL3 promotes oral squamous cell carcinoma by regulating miR-146a-5p/SMAD4 axis
Haberin Yayın Tarihi: 8-May-2025
Web References: http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.28717
Doi Referans: 10.18632/oncotarget.28717
Resim Credits: © 2025 Jayaprakash et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY 4.0).
Anahtar Kelimeler: cancer, oral cancer, m6A RNA methylation, METTL3, miR-146a-5p, SMAD4
