Kanser tedavisinde kemoterapi sonrası direnç gelişimi, uzun yıllardır bilim insanlarının üzerinde en çok çalıştığı ve çözüm aradığı meselelerden biridir. Vücudumuzdaki hücrelerin sürekli genetik değişim geçirmesi ve bu değişimlerin kimi zaman kanserin başlangıcına yol açması, hastalıkla mücadeleyi karmaşık bir hale getiriyor. İnsan genomundaki zararsız gen mutasyonlarının yanında “sürücü” adı verilen ve hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına sebep olan mutasyonlar, kanserin temelini oluşturuyor. Ancak kanser gelişiminin ilerleyen aşamalarında, özellikle kemoterapi uygulandığında tümör hücreleri evrimsel baskılar altına giriyor ve bu baskılar altında hızla adaptasyon göstererek tedaviye karşı direnç kazanıyor.
İspanya’nın köklü araştırma merkezlerinden IRB Barselona’da görev yapan bilim insanları, tümörlerin bu evrimsel yolculuğunu anlamada devrim niteliğinde bir adım attı. Geliştirdikleri DiffInvex isimli ileri düzey hesaplamalı model, sağlıklı hücrelerin kanser hücrelerine dönüşümü ve ardından kemoterapi etkisi altında geçirdiği değişimleri detaylı şekilde takip edebiliyor. Bu inovatif yaklaşım, kanserin tedavi karşısında direnç kazanmak için genetik yollarda nasıl “kaçış” stratejileri geliştirdiğine ışık tutuyor. Yapılan çalışmalar sadece kanserli dokular değil, aynı zamanda sağlıklı doku genomlarının da incelenerek karşılaştırılması ile bütüncül bir mutasyon haritası oluşturulmasını sağladı.
Araştırma ekibinin derlediği 11 binden fazla insan genomu verisi, yaklaşık 30 farklı doku tipinden temin edildi. Bu dev veri havuzu sayesinde DiffInvex, tümör gelişim süreci ve tedaviye yanıt dinamikleri üzerine benzersiz analizler yaptı. Nature Communications dergisinde yayımlanan sonuçlar, özellikle kemoterapi altında kanser hücrelerinde pozitif seçilimle öne çıkan genleri belirleyerek, bu genlerin mutasyonlarının tümörlerin tedaviye direnç kazanmasında kritik rol oynadığını ortaya koydu. Kanser tedavisindeki başlıca sorunlardan biri olan tümörlerin tedavi sonrası geri dönüşü ve daha agresif hale gelmesi bu çalışma ile daha iyi anlaşılabilir hale geldi.
Kemoterapinin kanser tedavisinde onlarca yıldır kullanılıyor olmasına rağmen, tedavi sonrası tümörlerin tekrar büyümesinin ve ilaçlara direnç geliştirmesinin önlenememesi hala önemli bir zorluk oluşturuyor. Bunun sebeplerinden biri, kemoterapinin DNA üzerinde yarattığı ek hasarların, tedaviye karşı ortaya çıkan genetik değişimleri gizlemesi. Ayrıca hastalara genellikle tek bir ilaç yerine ilaç kombinasyonları uygulanması, direnç mekanizmalarının analizini daha karmaşık hale getiriyor. DiffInvex, bu zorlukların üstesinden gelmek için tasarlanmış yenilikçi bir yöntem olarak klinik araştırmalara yeni perspektifler kazandırıyor.
IRB Barselona’dan, aynı zamanda Kopenhag Üniversitesi Bioteknoloji Araştırma ve Yenilik Merkezi (BRIC) profesörü olan Dr. Fran Supek, DiffInvex’in geliştirilme amacını şöyle açıklıyor: “Evrim sürecini gerçek zamanlı gözlemleyebilmeyi, gen mutasyonlarının arka planındaki nötr mutasyon oranını doğru tahmin ederek mümkün kıldık.” DiffInvex, genomdaki temel protein kodlayan bölgelerdeki mutasyonlara yönelik nötr baz oranları, etrafındaki kodlama dışı bölgelerdeki mutasyonlarla kıyaslayarak hesaplıyor ve bu sayede mutasyon spektrumları üzerindeki çeşitli yapısal, biyokimyasal ve evrimsel etkileri ayrıştırıyor.
DiffInvex’in sunduğu önemli bir bulgu, kemoterapiye direnç gelişiminin genellikle belirli ilaç direnç genlerindeki mutasyonlardan ziyade, tümörün ana büyüme ve hayatta kalma mekanizmalarını güçlendiren sürücü genlerdeki mutasyonların artmasıyla gerçekleştiği yönünde. Bu genler arasında, kanser gelişiminde kritik rolü bulunan onkogenler (PIK3CA gibi), tümör süpresörler (SMAD4) ve metabolik regülatörler (STK11) yer alıyor. Bu genlerde seçilim baskısı altında ortaya çıkan mutasyonlar, kanser hücresinin çok yönlü bir direnç kazanmasına izin veriyor ve tedaviye karşı büyük bir esneklik sağlıyor.
Araştırma ekibi, 1.722 sağlıklı doku genomunu karşılaştırmalı olarak tümör genomları ile incelediklerinde önemli bir detay ortaya çıktı. Uzun süredir “tümör baskılayıcı” olarak nitelendirilen ARID1A geninde ve diğer bazı kanser genlerinde mutasyonların, sadece kanser gelişiminde değil, normal yaşlanma sürecinde de pozitif seçilimle arttığı görüldü. Bu durum, bazı sürücü mutasyonların aslında doğrudan kanser tetikleyicileri değil, yaşlanmanın getirdiği genetik miraslar ve doku evrimi tarafından şekillenen yan ürünler olduğunu düşündürüyor. Bu bulgu, kanser tanısı ve risk değerlendirmelerinde paradigmayı değiştirebilir.
Bu keşif, kanser taramalarında ve genetik değerlendirmelerde hangi mutasyonlara odaklanılması gerektiğini yeniden sorgulatıyor. Kanser gelişimi sinyali veren mutasyonlar ile yaşlanmaya bağlı, kanserle doğrudan ilişkisi olmayan mutasyonların ayırt edilmesi, erken teşhis testlerinin doğruluğunu artırabilir ve hastalar için gereksiz korku ve anksiyetenin önüne geçebilir. Böylece klinik pratikte daha hassas ve güvenilir genetik değerlendirmeler mümkün olabilir.
Dr. Supek, araştırma sonuçlarını özetlerken çarpıcı bir benzetme yapıyor: “Kanser, her ilaç için özel bir kalkan yaratmıyor. Aksine, temel hayatta kalma mekanizmasını güçlendirerek, neredeyse her saldırıya karşı daha dirençli hale geliyor.” Bu yaklaşım, kanser tedavisinde odaklanılması gereken alanın doğrudan tümörün temel hayatta kalma yolları olduğunu gösteriyor ve bu doğrultuda yeni kombinasyon tedavilerinin geliştirilmesini teşvik ediyor.
Araştırma ekibi de bu anlayışla, kemoterapiyi, tümörün hayatta kalma sinyallerini yöneten önemli genlerin etkisiz hale getirildiği ilave ilaçlarla kombine etmeyi öneriyor. Örneğin, PIK3CA veya STK11 yolaklarını hedef alan inhibitörlerle kemoterapi verildiğinde, tümörün direnç kazanma ihtimali düşürülebilir veya tamamen engellenebilir. Bu strateji, kanser tedavisinde kişiye özel, evrimsel süreçlere dayanan yeni bir dönem başlatabilir.
DiffInvex’in sunduğu bir başka önemli katkı ise, klinisyenlere hasta bazında tümör evriminin tahmin edilmesine olanak tanıması. İlk yazar ve IRB Barselona’da doktora sonrası çalışanı olan Dr. Ahmed Khalil, “Mutasyonlardaki ‘gürültüyü’ filtreleyerek, DiffInvex kliniklerde tümörlerin direnç kazanma mekanizmalarını önceden tahmin etmeyi ve onları bastıracak erken müdahaleler yapılmasını sağlayabilir” diyerek bu metodun tıbbi pratiğe potansiyel etkisini vurguluyor.
Bu beklenti, kişiselleştirilmiş tıbbın temel vizyonuyla birebir örtüşüyor. Hastaların tümörlerine dair sadece statik bir genetik görüntüye bakmak yerine, hastalıklarının tedavi sürecindeki dinamik evrimini izlemek ve müdahaleleri buna göre planlamak mümkün hale gelecek. Kanserle genetik ve evrimsel bir “silah yarışında” tedavilerin hep bir adım önde olabilmesi hedefleniyor.
Çalışmanın kapsamı, 11 binden fazla tüm genom dizilimi kullanılması ve karmaşık mutasyon modellerinin evrimsel yaklaşımlarla birleştirilmesi bakımından büyük önem taşıyor. Temel biyolojiden klinik uygulamalara uzanan bu çok katmanlı çalışma, kanser biyolojisi alanında yeni bir metodolojik standart oluşturuyor. Teknolojinin ve bilimin bütünleştiği bu süreç, kanserle mücadelede umut vadeden önemli dönüm noktaları doğuruyor.
IRB Barselona ekibinin öncülüğünü yaptığı bu araştırma, Avrupa Birliği’nin Horizon 2020 programı DECIDER projesi, Avrupa Araştırma Konseyi’nin Başlangıç Hibeleri, İspanya Bilim ve Yenilik Bakanlığı ile Katalonya Araştırma ve İleri Araştırmalar Kurumu (ICREA) tarafından desteklendi. Kanserin sürekli değişen evrimsel doğasına karşı bilimsel mücadelemiz devam ederken, DiffInvex gibi yenilikçi araçlar hastalıkla mücadelede kararlı adımlar atmamıza öncülük ediyor.
Araştırma Konusu: İnsanlar
Makale Başlığı: DiffInvex identifies evolutionary shifts in driver gene repertoires during tumorigenesis and chemotherapy
Haberin Yayın Tarihi: 13-May-2025
Web References: 10.1038/s41467-025-59397-8
Doi Referans: 10.1038/s41467-025-59397-8
Anahtar Kelimeler: Kanser, Kemoterapi, Kanser Tedavileri, Kanser Genetiği, Mutasyon Oranları
