Ovarian kanser, kadınlarda en ölümcül kanser türlerinden biri olarak kabul edilmektedir. Bunun başlıca nedeni ise hastalığın çoğunlukla belirtiler göstermeden diğer organlara yayılması ve klinik olarak geç evrelerde tanı alabilmesidir. Son yıllarda cerrahi yöntemler ve kemoterapi alanında ilerlemeler sağlanmasına rağmen, genel yaşam süresi ve hastaların sağkalım oranları açısından anlamlı gelişmeler elde edilememiştir. Bu durum, hastalığın moleküler düzeyde daha iyi anlaşılmasını zorunlu kılmış ve özellikle metastaz mekanizmalarının ayrıntılı olarak çözülmesi gerektiğini ortaya koymuştur. The University of Hong Kong’da profesör Alice Wong önderliğindeki araştırma ekibi, ovarian kanserin yayılımında kritik öneme sahip yeni bir mekanizmayı ortaya koyarak, bu alanda çığır açan bir çalışmaya imza atmıştır.
Araştırma, özellikle kanser hücrelerinde “epitelyal-mesenkimal geçiş” (EMT) sürecini yöneten moleküler yapıları hedeflemiştir. EMT, epitelyal hücrelerin birbirleriyle sıkı bağlarını ve hücresel polaritelerini kaybederek, hareket kabiliyeti yüksek, invazif ve apoptoza dirençli mesenkimal hücrelere dönüşmesini sağlayan karmaşık bir süreçtir. Kanserin metastaz yapma kapasitesinin temelini oluşturan bu program, tedavi açısından zorlu bir hedef teşkil etmektedir. Çünkü EMT sürecini kontrol eden geleneksel transkripsiyon faktörleri ilaç hedefi olarak iyi uygun değillerdir. Prof. Wong’un ekibi, bu sorunu aşmak için geniş çaplı gen-protein etkileşim ağlarını analiz eden yenilikçi bir “master regulator” algoritması kullanmış ve böylece yeni, klasik olmayan regülatörleri keşfetmiştir.
Araştırma, ABD merkezli The Cancer Genome Atlas (TCGA) veritabanında bulunan 20 farklı kanser türüne ait 8.000’den fazla hasta örneğinin genetik ve ekspresyon verilerini kullanarak gerçekleştirilmiştir. Bu kapsamlı analiz neticesinde, özelleşmiş moleküler yolakların düzenlenmesinde rol alan “dynamin 1” (DNM1) proteini, EMT sürecinde kritik bir aktör olarak tanımlanmıştır. DNM1, daha önce endositoz mekanizmalarındaki işlevleriyle bilinen bir proteinken, bu gözlem, onun tümör biyolojisinde yeni ve önemli bir rolünün olduğunu göstermiştir. Özellikle, DNM1’in N-kadherin molekülünün turnover ve geri dönüşümünü düzenleyerek, hücreler arası yapışmayı ve hareketliliği artırdığı ortaya konmuştur.
DNM1’in yüksek ekspresyonunun hem ileri evre hastalıklarda hem de mesenkimal tümör alt tiplerinde anlamlı şekilde arttığı belirlenmiştir. Ayrıca, DNM1 düzeylerinin yüksek olduğu hastaların genel hayatta kalım oranları daha düşüktür. Bu bulgular, DNM1’in sadece biyolojik fonksiyonunu değil, aynı zamanda klinik prognozu etkileyen önemli bir biyobelirteç olduğunu da göstermektedir. Bu durum, kanserde daha önce transkripsiyon faktörlerine odaklanan tedavi yaklaşımlarından farklı olarak, membran trafik mekanizmalarının da hedeflenebileceğinin sinyalini vermektedir.
Araştırmacılar, hücre kültürü deneylerinde DNM1’in işlevlerini manipüle ederek, bu proteinin metastazda oynadığı role dair deneysel kanıtlar elde etmişlerdir. DNM1 gen ekspresyonu baskılanan kanser hücrelerinde hücre göçü dramatik biçimde azalmış ve N-kadherin protein seviyelerinde gerileme gözlenmiştir. Ters yönde, metastaz yapmayan hücrelere DNM1 aşırı eksprese edildiğinde ise hücrelerin invaziv özelliklerinde ve N-kadherin düzeylerinde belirgin artışlar yaşanmıştır. Bu iki yönlü değerlendirme, DNM1’in metastazın moleküler sürücüleri arasında yer aldığını net biçimde ortaya koymaktadır.
İnsan hücresi deneylerinin yanında, fare modellerinde yapılan in vivo araştırmalar da DNM1’in metastaz üzerindeki hayati rolünü doğrulamıştır. DNM1’in azaltılması ile abdominal boşlukta kanser hücrelerinin yayılımı önemli ölçüde engellenmiş, böylece proteinin metastatik ilerlemeye doğrudan katkı sağladığı gösterilmiştir. Bu preklinik model, DNM1’i potansiyel bir hedef olarak değerlendirmek için güçlü bir temel oluşturmaktadır.
Çalışmanın mekanik açıdan ilginç yönlerinden biri, DNM1’in glikozillenmiş N-kadherin proteinini hücre yüzeyinde tutmak için endositoz ve geri dönüşüm mekanizmasını desteklemesidir. Böylece, hücrelerin polaritesi ve yönlendirilmiş göçü korunmaktadır. DNM1, bunları doğrudan gen ifadesi seviyesinde değil, post-translasyonel modifikasyon ve protein trafiği aracılığıyla gerçekleştirmektedir. EMT düzenleyicileri genellikle transkripsiyon faktörleri iken, DNM1’in membran trafiği üzerine etkisi yeni ve önemli bir keşif olarak dikkat çekmektedir. Bu bulgu, metastatik hücrelerin uygulanan çevresel zorluklara karşı esnekliğini artırmaktadır.
Aynı zamanda, araştırma non-metastatik hücrelerde yüksek ifade edilen B3GALT1 adlı bir glikoziltransferaz enziminin EMT sürecini engellediğini ortaya çıkarmıştır. B3GALT1, N-kadherin geri dönüşümünü azaltarak, yüzey ekspresyonunu sınırlamakta ve böylece hücrelerin metastatik yeteneklerini kısıtlamaktadır. Bu durum, DNM1 ile B3GALT1 arasında ters yönde çalışan bir denge mekanizması bulunduğunu ve EMT sürecinin bu moleküler karşıtlık tarafından şekillendirildiğini göstermektedir. B3GALT1’in artırılması veya aktivitesinin desteklenmesi, olası yeni tedavi stratejilerini işaret etmektedir.
Çalışmanın bir diğer önemli bulgusu ise DNM1 yüksek ekspresyonuna sahip metastatik hücrelerin nanoparçacık bazlı tedavi ilaçlarını daha etkin bir şekilde hücre içerisine alabilmesiyle ilgilidir. DNM1 proteininin endositozda rol oynaması, nanoterapötiklerin hedeflenen ve daha verimli şekilde tumor içine taşınmasına olanak sağlamaktadır. Bu gelişme, sadece DNM1’in metastazı destekleyen bir molekül olmasının dışına çıkarak, ilaç taşıma sistemlerinde de bir avantaj olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Dolayısıyla, DNM1 yüksek hastalarda nanoterapi yaklaşımları daha yüksek etkinlikle uygulanabilir.
Özet olarak, Prof. Wong’un ekibi, ovarian kanser metastazında dinamik ve plastik bir mesenkimal hücre durumu yaratan DNM1-N-kadherin reflüks mekanizmasını tanımlamıştır. Bu keşif, metastaz sürecini anlatan klasik transkripsiyon bazlı EMT paradigmalarının ötesine geçerek, protein trafiği ve membran dinamiğinin metastazda ne kadar kritik olduğunu ortaya koymuştur. Moleküler biyolojik anlayışta köklü bir değişim sağlayan bu bulgular, hem biyolojik hem de klinik açıdan önem taşımaktadır.
Klinik uygulamalarda, DNM1 fonksiyonunun engellenmesine yönelik ilaç geliştirme çalışmaları, metastatik yayılımı durdurmaya yönelik umut vadetmektedir. Ayrıca, DNM1 yüksek ekspresyonuna sahip hastalarda nanoparçacıklı ilaçların kullanılması, tedavi etkinliğini artırırken sistemik yan etkilerin azaltılmasına katkıda bulunabilir. Bu tür kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri, ovarian kanser yönetiminde devrim niteliğinde yenilikler getirebilir.
Gelecekte, DNM1 inhibitörleri veya bu proteinin yolaklarını hedefleyen biyolojik ajanların geliştirilmesi, hastalık seyri üzerinde olumlu etkiler yaratabilir. Ayrıca, B3GALT1 ve diğer glikozilasyon enzimlerinin regülasyonu, yeni kombinasyon tedavileri için araştırma alanı genişletecektir. Bu moleküler hedeflerin tumor mikroçevresi ve mevcut kemoterapilerle etkileşimlerinin çözümlenmesi de terapötik optimizasyon için son derece önemlidir.
Sonuç olarak, The University of Hong Kong tarafından yürütülen bu çalışma, ovarian kanserin metastaz sürecindeki karmaşık moleküler dansı çözümlerken, yeni ilaç hedefleri ve tedavi stratejileri için umut ışığını yakmıştır. Protein trafiği ve hücre yüzeyi moleküllerinin yeniden düzenlenmesinin, kanser hücrelerinin agresif davranışlarını belirlemedeki kritik rolünü göstermek, kanser araştırmalarında yeni bir paradigma değişimi başlatmıştır. Bu, metastaz mekanizmalarına yönelik daha etkili ve kalıcı tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi için önemli bir bilimsel çağrı niteliğindedir.
—
Araştırma Konusu: Hücreler
Makale Başlığı: Dynamin 1-mediated endocytic recycling of glycosylated N-cadherin sustains the plastic mesenchymal state to promote ovarian cancer metastasis
Haberin Yayın Tarihi: 10-Apr-2025
Web References: http://dx.doi.org/10.1093/procel/pwaf019
Doi Referans: 10.1093/procel/pwaf019
Resim Credits: The University of Hong Kong
Anahtar Kelimeler: Sağlık ve tıp, Yaşam bilimleri, Kanser biyolojisi, Ovarian kanser metastazı, Epitelyal-mesenkimal geçiş (EMT), Dynamin 1, N-kadherin, Gen-protein etkileşim ağları, Yenilikçi kanser tedavisi stratejileri, Moleküler mekanizmalar, Nanoterapi, Kanser tedavi hedefleri
