Glioblastoma, yetişkinlerde en agresif ve ölümcül beyin tümörü olarak tıp dünyasının en zorlayıcı hastalıklarından biri olmaya devam ediyor. Bu zorluğu aşmak adına geliştirilen yenilikçi ilaçlardan biri olan SHP1705, son yıllarda circadian biyoloji alanındaki ilerlemeler ışığında dikkat çekiyor. SHP1705, glioblastoma kök hücrelerinin büyüme ve hayatta kalmalarını desteklemek için kullandığı sirkadiyen saat proteinlerine özgü bir şekilde müdahale eden bir bileşen olarak öne çıkıyor. Özellikle, glioblastoma hücrelerinde zayıflamış olan CRY2 proteini üzerinde seçici bir aktivasyon sağlayarak, kanser hücrelerinin iç saat mekanizmasını bozuyor ve böylece hastalığın ilerlemesini durdurmaya yönelik yeni bir yöntem sunuyor.
Glioblastoma multiforme, hızlı ilerleyişi, tedaviye direnç göstermesi ve standardize edilmiş tedavilere hemen yeniden karşılık vermesiyle biliniyor. Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi (özellikle temozolomid) gibi mevcut tedavi yöntemleri ne yazık ki uzun vadeli hastalık kontrolünü sağlayamıyor. Onkoloji alanındaki araştırmalar yıllar içinde kısıtlı ilerleme göstermiş ve sağkalım oranları istenilen seviyelere ulaşamamıştır. Bu nedenle, tümörü besleyen ve tedaviye direnç kazandıran temel mekanizmaların hedef alınması gerekliliği ortaya çıkmıştır. Bu temel mekanizmalardan biri, bedenimizin 24 saatlik biyolojik ritmini yöneten sirkadiyen saat proteinleridir. Glioblastoma kök hücreleri, bu mekanizmayı kendi avantajlarına kullanarak kontrolsüz hücre çoğalması ve direnç oluşturuyor.
SHP1705’in etkisi, CRY ailesine ait proteinlerin bir parçası olan CRY2’yi özel olarak aktive etmesinde yatıyor. CRY2, glioblastoma kök hücrelerinde azalmış olarak saptanmış bir proteindir, bu da kanser hücrelerinin sirkadiyen saat mekanizmasını bozmasına yol açıyor. SHP1705, CRY2’nin fonksiyonunu geri kazandırarak kanser hücrelerinin saat mekanizmasını yeniden düzenliyor ve böylece hücrelerin anormal çoğalma sinyallerini engelliyor. En önemlisi, bu etki sadece kanser kök hücrelerinde gözlemlenirken sağlıklı beyin hücrelerine zarar vermiyor, bu da tedavinin yan etkilerinin azalması anlamına geliyor.
Preklinik çalışmalar, SHP1705’in hasta kaynaklı glioblastoma kök hücreleri üzerindeki etkinliğini oldukça ayrıntılı şekilde ortaya koydu. Bu çalışmalar, hem standart kemoterapiye duyarlı hem de temozolomid gibi tedavilere dirençli hücre hatları üzerinde yapıldı. Sonuçlar, SHP1705’in özellikle tedaviye direnç gösteren kanser kök hücrelerinde bile hayatta kalmayı anlamlı şekilde azalttığını gösterdi. Fare modellerinde yapılan çalışmalar hem tümör büyümesinin belirgin şekilde yavaşlamasını sağladı hem de hayatta kalma sürelerinde uzama gözlendi. Ayrıca, SHP1705 radyoterapi ile birlikte kullanıldığında radyasyonun kanser hücrelerine öldürücü etkisini artırdı ve yeni terapi kombinasyonlarının önünü açtı.
Geliştirilen bir başka bileşik olan SR29065 ile SHP1705’in birlikte kullanılması, araştırmacılar tarafından büyük bir heyecanla karşılandı. SR29065, sirkadiyen saat mekanizmasının farklı bir bileşenini hedefleyen bir molekül olarak tanımlandı. İki madde birlikte kullanıldığında, tümör büyümesini engelleme ve tümör hücrelerinin ölümünü sağlama etkinliği tek başlarına kullandıklarından çok daha yüksek seviyelere ulaştı. Bu da sirkadiyen saatin birden fazla noktasını hedef alan çok bileşikli tedavilerin glioblastoma üzerindeki potansiyelini ortaya koyuyor.
SHP1705, klinik deneme aşamasında da önemli bir dönüm noktasını temsil ediyor. Synchronicity Pharma tarafından gerçekleştirilen faz 1 klinik denemesinde, sağlıklı gönüllü 54 kişi üzerinde güvenlik ve tolere edilebilirlik testleri yapıldı. Şirketin kurucularından Steve A. Kay, PhD liderliğindeki ekip, bu ilaç sınıfından bir bileşiğin insanlarda güvenle test edildiği ilk vakayı gerçekleştirdi. Deneme sonuçları, SHP1705’in önemli yan etkiler yaratmadığını, özellikle sadece hafif baş ağrısı ve bulantı gibi yan etkilerin gözlendiğini ortaya koydu. Bu da ilacın kanser hastalarına uygulanabilirliği için önemli bir adım oldu.
Araştırmanın önde gelen isimlerinden Steve A. Kay ve glioblastoma kök hücreleri alanında uzman Dr. Jeremy Rich, global çapta farklı disiplinlerden bilim insanlarını bir araya getirerek kapsamlı bir çalışma gerçekleştirdi. Bu ekip, moleküler biyoloji, farmakoloji, nöro-onkoloji ve klinik araştırmalar gibi farklı alanlardaki uzmanlıklarıyla ortaklaşa çalışıyor. Proje ayrıca Ulusal Sağlık Enstitüleri, Japonya Bilimsel Araştırma Kurumu ve Charlie Teo Vakfı gibi saygın kuruluşlardan aldığı maddi destekle güçlendirilmiş durumda.
İlerleyen dönemde SHP1705’in faz 2 klinik çalışmaları planlanıyor. Bu aşamada, ilacın cerrahi, kemoterapi ve radyoterapiyle standart tedavi kombinasyonlarının yanında etkinliği değerlendirilecek. SHP1705’nin ağızdan alınabilir olması ve tolerabilitesi yüksek olması, hastaların günlük yaşamlarını olumsuz etkilemeden tedavi planlarına eklenmesine olanak tanıyor. Klinik çalışmaların asıl hedefi, sirkadiyen saat düzenleyerek glioblastoma kök hücrelerini yok etmek ve hastalığın nüksünü geciktirerek yaşam süresini uzatmak.
Giderek artan kanıtlar, sirkadiyen saat proteinlerinin yalnızca kanser hücre çoğalmasını kontrol etmekle kalmayıp, aynı zamanda bağışıklık sisteminin tümörle mücadele yeteneğini bastırdığını ve tümör damar oluşumunu tetiklediğini de gösteriyor. Araştırmacılar, bu karmaşık mekanizmaların çözümlenmesi için çalışmalarını sürdürüyor. Böylece, gelecekte hem kanser hücrelerini yok eden hem de tümör mikroçevresini bağışıklık açısından destekleyen ve anjiyogenez inhibisyonu sağlayan çok yönlü tedavi stratejileri geliştirilebilecek.
SHP1705, modern onkolojide devrim niteliğinde bir adım olarak görülüyor. Kanser kök hücrelerinde kimyasal düzeyde sirkadiyen saat bozukluğunu hedef alarak tümörün biyolojik saatini bozan bu yöntem, glioblastoma tedavisinde yeni bir çağ açıyor. Hem preklinik verilerle hem de faz 1 güvenlik sonuçlarıyla desteklenen bu ilaç, hastaların yaşam süresini ve yaşam kalitesini iyileştirme potansiyeline sahip. Gelecekte sirkadiyen biyoloji ile onkolojinin entegrasyonu, kanserle mücadelede yeni kapılar aralayacak gibi görünüyor.
SHP1705’in bu ilerleyişi, aynı zamanda ilaç geliştirme süreçlerinde sirkadiyen biyolojinin klinik önemi üzerinde de yeni bakış açıları oluşturdu. Geçmişte çoğunlukla fizyolojik saatlerin sadece vücut işleyişine etkileri olduğu düşünülürken, artık bu biyolojik saat proteinlerinin tümör biyolojisinde merkezi rol oynadığı kabul ediliyor. SHP1705 ve benzeri ilaçlar, bu alanda öncü olmaya devam ederek, kanser tedavisinde hedef odaklı yeni ilaç kombinezonlarının tasarlanmasına temel oluşturuyorlar.
Sonuç olarak, SHP1705 glioblastoma tedavisinde umut vadeden, sirkadiyen saat proteinlerini hedef alan bir ilaç olarak sağlık alanında yeni bir sayfa açıyor. Klinik araştırmalar ilerledikçe, bilim insanları ve hastalar tarafından büyük bir ilgi ve umutla takip ediliyor. Bu yeni nesil tedavi yaklaşımı, uzun süredir çözülemeyen beyin tümörü problemini kronobioloji temelli yenilikçi yaklaşımla ele almaktadır. Onkoloji alanında başarılı sonuçlar alınması halinde, diğer kanser türlerinde de benzer biyolojik saat hedefli ilaçların geliştirilme potansiyeline kapı aralayacaktır.
—
Araştırma Konusu: İnsanlar
Makale Başlığı: Advancing clinical response against glioblastoma: Evaluating SHP1705 CRY2 activator efficacy in preclinical models and safety in phase I trials
Haberin Yayın Tarihi: 1-Apr-2025
Web References: http://dx.doi.org/10.1093/neuonc/noaf089
Doi Referans: Kay, S.A., Rich, J., Chan, P., et al. Neuro-Oncology, 2025
Anahtar Kelimeler: Glioblastomas, Cancer, Circadian pathway, Drug candidates, Drug development, Brain cancer, Cryptochromes, Cancer stem cells, Glioblastoma cells, Clinical trials
