Amerikan bilim dünyasında çığır açan yeni bir araştırma, radyasyon onkolojisi alanında uzun süredir kabul gören bazı varsayımları kökten değiştirecek önemli bulgular ortaya koydu. Chicago Üniversitesi Tıp Fakültesi’nin Kanser Merkezi’nde yürütülen çalışmada, yüksek doz radyoterapinin yalnızca tümörü küçültüp kontrol altına almakla kalmayıp, aynı zamanda tedavi edilmeyen metastatik tümörlerin büyümesini uyarabileceği keşfedildi. “Badscopal etkisi” olarak adlandırılan bu paradoksal fenomen, klinikte olumlu sonuçlara yol açan ve radyasyonun bağışıklık sistemi aracılığıyla aynı vücutta uzak bölgedeki tümörlerin küçülmesini tetikleyen “abscopal etkisi”nin tam tersi bir tabloyu yansıtıyor. Bu durum, radyoterapinin sadece lokal uygulanabilir bir tedavi aracı değil, sistemik etkileri olan karmaşık bir süreç olarak değerlendirilmesini gerektiriyor.
Radyoterapi, kanser tedavisinde DNA hasarı ve hücre ölümünü tetikleyerek tümörlerin yok edilmesini sağlayan temel uygulamalardan biri olarak uzun zamandır yer edinmiştir. Ayrıca, bağışıklık sistemi üzerinde olumlu bir modülatör etkiye sahip olduğuna inanılmış, sistemik antitümör yanıtların artmasını sağlayarak tedavi edilmeyen bölgelerde tümörlerin gerilemesine neden olduğu düşünülmüştür. Özellikle oligometastatik hastalarda stereotaktik vücut radyoterapisi (SBRT) ve immünoterapi kombinasyonunun kullanımı bu beklentiyi artırmıştır. Ancak klinik pratikte gözlemlenen sonuçlar karmaşık ve tutarsızdır; bazı hastalarda tedavi edilmeyen metastazlar ilerlemekte, sistemik tümör kontrolü sürdürülememektedir.
Dr. Ralph Weichselbaum liderliğindeki araştırma ekibi, çok yüksek dozlarda radyasyonun, beklenenin aksine tedavi edilmeyen metastatik yerleşim bölgelerinde tümör ilerlemesini teşvik edebileceği hipotezini ortaya koydu. Bu paradigma değişikliği, metastazların kontrolündeki tedavi başarısızlıklarını anlamada büyük önem taşıyor. Çalışmada, SBRT ile birlikte pembrolizumab gibi checkpoint inhibitörleri verilen klinik deneklerden alınan biyopsiler incelendi. Bazı erişilen sonuçlarda, tedavi edilmeyen metastatik lezyonların radyoterapi sonrası büyüdüğüne dikkat çekildi. Bu da, radyoterapinin beklenmeyen bir şekilde tümör büyümesini tetiklediğine dair ilk ciddi klinik göstergeler oluşturdu.
Moleküler düzeyde bu ipucunun açıklığa kavuşturulması için Dr. András Piffkó ve çalışma arkadaşları, radyasyona maruz kalan tümör hücrelerindeki gen ekspresyonları üzerinde derinlemesine analizler gerçekleştirdi. Çalışma, radyoterapi sonrası tümör hücrelerinde epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ligandı olan amfiregulin’in anlamlı düzeyde arttığını ortaya koydu. Amfiregulin, EGFR’yi aktive ederek hücrelerin hayatta kalma, çoğalma ve göçme kabiliyetlerini artıran sinyal yollarını tetiklerken, aynı zamanda apoptoz direncini destekleyerek tümörün daha agresif davranmasına zemin hazırlıyor.
Bulguların klinik yansımalarını modellemek için akciğer ve meme kanseri metastazı gelişen deney hayvanları üzerinde ileri çalışmalar yapıldı. Sonuçlar, radyoterapinin yeni metastazların oluşumunu engellemekle birlikte, önceden var olan metastatik tümörlerin büyüme hızını dramatik şekilde artırdığını gösterdi. Amfiregulin hem tümör mikromekanizması içinde hem de sistemik dolaşımda belirgin şekilde yükselmişti. İlginç şekilde, amfiregulin fonksiyonunu nötralize eden antikorlara ya da CRISPR teknolojisi ile yapılan gen silinmelerine yönelik müdahaleler, radyasyon alanının dışındaki metastazların büyümesini etkili biçimde baskıladı. Bu da amfiregulin’in badscopal etkinin kritik moleküler aracısı olduğunu doğruladı.
Dahası, araştırmacılar amfiregulin ile bağışıklık sistemi arasındaki karmaşık etkileşimi de ortaya koydular. Amfiregulin yüksek tümörlerde, bağışıklık yanıtını baskılayan miyeloid hücrelerin artışı gözlendi. Bu immün supressif hücreler, sitotoksik T hücre aktivitesini engelleyerek tümörün bağışıklık denetiminden kaçmasını kolaylaştırıyor. Daha önce aynı grubun yaptığı çalışmalar miyeloid hücrelerin azaltılmasının metastatik yükü düşürdüğünü göstermişti. Bu bağlamda, amfiregulin’in miyeloid hücrelerin tümör toleransını destekleyen fenotiplere kaymasını teşvik ettiği anlaşıldı.
Bir diğer önemli moleküler değişiklik ise amfiregulin yüksek tümörlerde radyoterapi sonrası CD47 isimli “beni yeme” sinyalinin yükselmiş olmasıydı. CD47, makrofajların ve miyeloid hücrelerin tümör hücrelerini fagosite etme kabiliyetini azaltarak kanser hücrelerinin doğuştan gelen bağışıklık sisteminden kaçmasına olanak tanıyor. Bu bağışıklık kaçış mekanizmasının anlaşılmasıyla, biyokimya uzmanlarıyla işbirliği içerisinde yürütülen deneylerde, hem amfiregulin hem de CD47’yi hedef alan tedavi yaklaşımlarının radyoterapi ile birlikte uygulanmasının metastatik hastalık üzerindeki kötü etkilerinin önüne geçtiği kanıtlandı. Bu kombinasyon terapisi, badscopal etkinin yarattığı sistemi baskılayarak metastazlarda sürdürülebilir tümör kontrolü sağladı.
Araştırma, radyoterapi uygulamalarının sadece kanser dokusunu lokal olarak yok etmenin ötesinde, tümör biyolojisini ve bağışıklık sistemi etkileşimlerini sistemik şekilde etkileyebileceği gerçeğiyle klinik uygulamalara yeni bir bakış açısı getirdi. Bu durum, radyasyonu sadece immüno-stimülatör bir ajan gibi değil, tümör ilerlemesini destekleyebilen moleküler sinyallerin de tetikçisi olarak görmenin önemini ortaya koyuyor. Tedavi sonrası hastalardaki amfiregulin seviyelerinin izlenmesi, uzak metastaz progresyon riskinin önceden belirlenmesinde klinik olarak değerli bir biyobelirteç olma potansiyeli taşıyor ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine kapı aralıyor.
Araştırma grubunun önümüzdeki dönemde planladığı klinik çalışmalar, amfiregulin ve CD47 blokaj yaklaşımlarını standart radyoterapi ile kombinleyerek insanlarda test etmeyi amaçlıyor. Bu terapi modelinin başarıya ulaşması durumunda, metastatik kanserlerin tedavisinde radyoterapinin yan etkilerini nötralize eden ve aynı zamanda sistemik antitümör gücü artıran kesin ve kişiye özgü bir tedavi yaklaşımı geliştirilecek. Böylelikle radyoterapi, sadece lokal bir tedavi yöntemi olmaktan çıkarak, hastanın tüm vücudundaki tümör dinamiklerini şekillendiren bir modülatör olarak kullanılabilecek.
Dr. Weichselbaum, “Bulgularımız, radyasyonun sistemik etkilerini incelemek için tamamen yeni bir boyut açıyor. Artık radyasyon sadece lokal bir tedavi yöntemi değil, tüm vücuttaki tümör biyolojisini yönlendiren önemli bir faktör olarak görülmeli. Uygun moleküler müdahalelerle, radyasyonun tüm terapötik potansiyelini kullanırken aynı zamanda istenmeyen tümör teşvik edici sinyalleri engelleyebiliriz.” ifadelerini kullandı. Bu çalışma, kanser tedavisinde moleküler biyoloji, immünoloji ve radyasyon onkolojisinin entegre edilmesinin önemini gözler önüne sererken, metastazın kanser mortalitesindeki baskın rolü dikkate alındığında, yeni nesil tedavilerin geliştirilmesi için geniş çaplı etkiler yaratacak.
Araştırma, Ulusal Kanser Enstitüsü (National Cancer Institute) ve Ludwig Vakfı gibi prestijli kurumların desteğiyle yürütüldü. Farklı disiplinlerden ve uluslararası işbirliği ile gerçekleşen bu çalışma, kanser tedavi paradigmasını dönüştürme potansiyeline sahip işbirlikçi ve ileri bilimsel yaklaşımların en güzel örneğini teşkil ediyor.
—
Araştırma Konusu: İnsan doku örnekleri üzerinde radyoterapi sonrası metastatik tümör büyümesinin moleküler mekanizmaları
Makale Başlığı: Radiation-induced amphiregulin drives tumor metastasis
Haberin Yayın Tarihi: 14-May-2025
Web References: https://www.nature.com/articles/s41586-025-08994-0
Doi Referans: Piffkó A., Yang K., Panda A., et al. (2025). Radiation-induced amphiregulin drives tumor metastasis. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-08994-0
Anahtar Kelimeler: Klinik tıp, Kanser tedavileri, Radyoterapi, Eşzamanlı radyasyon, Kombinasyon tedavileri, İlaç kombinasyonları, Kanser, Hücre patolojisi, Radyoloji, Onkoloji, Tümör büyümesi, Metastaz
