Son dönemde St. Jude Çocuk Araştırma Hastanesi’nde gerçekleştirilen öncü bir çalışma, yüksek riskli pediatrik beyin tümörü türlerinden biri olan SHH-medulloblastoma’nın moleküler temellerini aydınlatarak, hedefe yönelik umut vadeden bir tedavi yaklaşımını gündeme getirdi. Bu çalışmada özellikle ELP1 geninde kalıtsal mutasyonları bulunan çocuklarda ortaya çıkan bu agresif tümörün gelişim mekanizması incelendi. Araştırmacılar, ELP1 eksikliğinin oluşturduğu biyokimyasal yolları çözümleyerek, potansiyel bir farmakolojik stratejiyi tanımladı ve bu yaklaşımla tedavi paradigmasının değiştirilebileceği, hayatta kalım oranlarının artırılabileceği belirtildi.
Medulloblastoma, özellikle sonic hedgehog (SHH) sinyal yolundaki bozukluklarla karakterize olan bir beyin tümörü olup, çocukluk çağı kanser ölümlerinde önemli bir yer tutmaktadır. Klinik önemi büyük olmasına rağmen, kalıtsal genetik varyantların hastalık duyarlılığına katkısı uzun zamandır tam olarak anlaşılamamıştı. St. Jude’daki araştırma ekibi bu zorluğun üstesinden gelmek için ELP1 genine odaklandı. Önceden kanser yatkınlığı ile ilişkilendirilmiş olan ancak tümör gelişimindeki rolü belirsiz kalan bu genin, medulloblastoma patogenezindeki etkileri araştırıldı.
ELP1 geni vücutta pek çok dokuda ifade edilirken, İşin ilginç kısmı, bu genin işlev kaybı çocuklarda sadece SHH-medulloblastoma gelişme riskini artırmaktadır. Bu özgüllük araştırmacıları şaşırtarak, fonksiyonel ELP1 geninden yoksun gelişmiş fare modelleri oluşturularak özellikle serebellumdaki granül nöron progenitör hücreleri üzerinde bu genin etkileri derinlemesine incelendi. Böylece ELP1 kaybının tümör sürecinde p53 tümör baskılayıcı proteinin aktivitesinin azalmasıyla bağlantısı başarıyla tespit edildi.
“Genomun koruyucusu” olarak anılan p53 proteini, zarar görmüş hücrelerde çoğalmayı durdurarak apoptozu tetikleyen ve böylece kanser gelişimini engelleyen kritik bir moleküldür. Çoğu kanserde p53’ün işlev kaybı doğrudan mutasyonlarla gerçekleşirken, SHH-medulloblastoma bağlamında ELP1 kaybı p53’ün genetik mutasyona uğramadan fonksiyonunun dolaylı yoldan baskılanmasına neden olmaktadır. Bu durum, gelişmekte olan serebellar nöronlarda tümör oluşumunu kolaylaştırmaktadır.
Araştırmanın önemli bir çıktısı olarak, ELP1 eksikliğinin p53’ün biyolojik etkisini ortadan kaldıran MDM2 adlı E3 ubiquitin ligaz enzim aktivitesinin artmasına yol açtığı belirlendi. MDM2, p53’ü hedef alıp yıkılmasını sağladığı için, bu mekanizmanın engellenmesi p53 işlevinin tekrar kazanılması adına kritik bir hedef oluşturuyor. Böylelikle, MDM2 aktivitesini durduracak terapötik yaklaşımlar üzerinde yoğunlaşma başladı.
Araştırmacılar, ELP1 fonksiyon kaybunu yansıtan genetik fare modellerinde MDM2 inhibitörleri uyguladıklarında p53 aktivitesinde önemli bir geri dönüş gözlemlediler. Aktif p53 proteini tümör büyümesini kontrollü hale getirip, hayatta kalma süresini anlamlı ölçüde artırdı. Bu sonuç, p53’ün baskılanmasının ELP1 eksikliği bağlamında tümör gelişimi için kritik olduğunu doğrularken, MDM2 inhibisyonunun hedefe yönelik etkili bir tedavi alternatifi olduğunu da kanıtladı.
Klinik açıdan önem taşıyan bu bulguların değerini artıran bir diğer faktör, hali hazırda pek çok kanser türünde MDM2 inhibitörlerinin klinik denemelerde kullanılıyor olmasıdır. Bu da söz konusu ajanların pediatrik beyin tümörlerinde, özellikle ELP1 eksikliği bulunan SHH-medulloblastoma hastalarında daha kısa sürede uygulanabilir hale gelmesi anlamına gelmektedir. Böylece hedefe yönelik tedavide önemli bir hız kazanılmıştır.
Çalışmanın önemi terapötik etkilerinin ötesinde tedavinin güvenlik profiline olan katkılarında da kendini göstermektedir. Günümüzde radyasyon ve kemoterapi esasıyla uygulanan medulloblastoma tedavileri, uzun vadede nörokognitif bozukluklar gibi ciddi yan etkilere yol açabilmektedir. MDM2 inhibitörleri gibi hedefe yönelik ajanlar ise özellikle çocuklarda gelişimi olumsuz etkileme potansiyeli düşük, daha spesifik ve yan etkileri sınırlı tedavi seçenekleri sunmaktadır.
Bu kapsamlı araştırma, nöro-onkoloji, gelişimsel nörobiyoloji, kanser genetiği ve farmakoloji alanlarının uluslararası düzeyde iş birliği yaptığı disiplinlerarası çabanın ürünü olarak St. Jude ekibi tarafından gerçekleştirildi. Çalışmada Avustralya’daki Queensland Üniversitesi, Almanya’daki Kanser Araştırma Merkezi (DKFZ) ve İsviçre’deki EPFL gibi dünyanın saygın araştırma kurumlarından bilim insanları da yer aldı. Bu iş birliği, çocukluk dönemi beyin tümörlerinin çözümüne yönelik küresel bilimsel dayanışmayı göstermektedir.
Çalışmanın finansal destekçisi olarak St. Baldrick’s Vakfı, Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ve ALSAC gibi kurumlar kritik rol oynadı. Bu kuruluşlar, çocukluk çağı kanserlerinde hem yaşam süresini artırmaya hem de yaşam kalitesini yükseltmeye yönelik yenilikçi araştırmaların önünü açmakta, bilim insanlarının cesur ve yaratıcı projelerine olanak sağlamaktadır.
Geleceğe yönelik planlar arasında, laboratuvardaki bu heyecan verici bulguların klinik deneme aşamalarına aktarılması yer alıyor. MDM2 inhibitörlerinin başka kanser türlerinde halihazırda test edilmekte olduğu göz önüne alındığında, bu ajanların SHH-medulloblastoma hastalarında değerlendirilmesi beklenenden daha hızlı bir şekilde mümkün olacak. Bu gelişme, pediatrik beyin tümörlerinde tedavi seçeneklerini önemli ölçüde genişletecek, hastalar için yeni umutlar yaratacaktır.
Bilimsel açıdan da araştırma, tüm vücutta ifade edilen bir genin neden sadece belirli bir doku ve hastalık bağlamında kanser gelişimine katkıda bulunduğunun karmaşık moleküler etkileşimlerle açıklanmasına katkı sağladı. Bu durum, kanser genetiğinin inceliklerini ortaya koymakta ve tümör baskılayıcı genlerin mutasyon dışında farklı düzenleyici mekanizmalarla ne denli etkilenebileceğini göstermektedir.
Sonuç olarak, St. Jude’dan gelen bu öncü çalışma temel bilim ile hassas tıbbı birleştirerek, pediatrik bir hastalıkta kritik genetik yatkınlık faktörünü anlamak ve terapötik olarak değerlendirmek açısından büyük bir adım attı. Araştırmacılar, çocukluk çağı beyin kanserlerinde daha güvenli, etkili ve kişiye özel tedavi olanakları yaratılmasını hedefleyerek, her etkilenen küçük hayatın geleceğini koruma yolunda umut verici bir gelişmenin altını çizdi.
—
**Araştırma Konusu**: Pediatrik SHH-medulloblastoma; ELP1 geni eksikliği; tümör baskılayıcı p53 düzenlenmesi; MDM2 inhibisyonu ile hedefe yönelik terapi.
**Makale Başlığı**: Study reveals targetable mechanism behind high-risk predisposition gene in pediatric medulloblastoma
**Haberin Yayın Tarihi**: Mayıs 15, 2025
**Web References**:
– St. Jude Center of Excellence in Neuro-Oncology Sciences (CENOS): https://www.stjude.org/research/centers-of-excellence/cenos.html
– Paul Northcott Lab: https://www.stjude.org/research/labs/northcott-lab.html
– St. Jude Progress digital magazine: https://blogs.stjude.org/progress.html
– St. Jude official website: https://www.stjude.org/
**Doi Referans**: 10.1016/j.ccell.2025.04.014
**Resim Credits**: St. Jude Children’s Research Hospital
**Anahtar Kelimeler**: Medulloblastoma, Tümör baskılayıcılar, Pediatrik beyin tümörleri, ELP1 geni, p53, MDM2, Hedefe yönelik tedavi, Kanser genetiği
