Lymphomalar, bağışıklık sisteminin hücrelerinden kaynaklanan karmaşık bir kanser grubunu oluşturur ve çoğunlukla lenf düğümleri, dalak ve kemik iliği gibi lenfoid organları etkiler. Bu kanser türleri arasında, özellikle çocuklar ve genç erişkinlerde görülen nadir fakat agresif bir T hücreli lenfoma türü olan anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL) klinik açıdan dikkat çekmektedir. ALCL, non-Hodgkin lenfomalar grubuna dahil edilmekte olup tedaviye direnç geliştirebilmesi nedeniyle günümüzde önemli bir klinik sorun olmaya devam etmektedir. Bu nedenle ALCL’nin moleküler mekanizmalarının anlaşılması ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi, hastaların yaşam kalitesi ve sağkalımı açısından büyük önem taşımaktadır.
Son dönemde, Avrupa ve Amerika’nın önde gelen araştırma kurumları arasındaki iş birliğiyle, ALCL patogenezinde epigenetik mekanizmaların rolünü inceleyen kapsamlı çalışmalar yürütülmüştür. Viyana Tıp Üniversitesi’nin Kanser Merkezi, Avrupa Onkoloji Enstitüsü (İtalya), Boston Çocuk Hastanesi ve Harvard Tıp Okulu ile Cambridge Üniversitesi’nin katkılarıyla yapılan bu araştırmalar, HDAC (histon deasetilaz) enzimlerinin lenfoma progresyonundaki karmaşık rolünü aydınlatmıştır. Bulgular, “Leukemia” dergisinde yayımlanarak epigenetik düzenleyicilerin ALCL tedavisinde hedeflenmesine yönelik umut vaat eden yeni tedavi yaklaşımlarını gündeme getirmiştir.
Epigenetik düzenleme, gen ifadesini DNA dizisini değiştirmeden kalıtımsal ancak geri dönüşümlü biçimde etkileyen modifikasyonları tanımlamaktadır. Kanser biyolojisinde DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları önemli rol oynarken, özellikle histon deasetilazlar kromatin yapısını değiştirerek gen transkripsiyonunu düzenlemektedir. HDAC’lar, histonların üzerindeki asetil gruplarını yıkıp kromatinin sıkışmasına ve böylece genlerin ifade edilmesinin baskılanmasına neden olur. Kanserlerde HDAC’larda görülen mutasyon ve düzensizlikler, bu enzimleri çekici ve ilaçlanabilir hedefler haline getirmiştir.
Halihazırda bazı hematolojik kanserler için HDAC inhibitörleri klinik kullanımda yer almasına rağmen, bu enzim ailesinin farklı izoformlarının ALCL’deki spesifik işlevleri tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu kapsamda, araştırmacılar ALCL’de HDAC1’in rolünü hem farmakolojik (entinostat kullanımı) hem de genetik yöntemlerle derinlemesine incelemiştir. Entinostat, halihazırda çeşitli klinik deneylerde olan etkili bir HDAC inhibitörüdür ve bu çalışmada ALCL’nin fare modellerinde hastalığın ilerleyişi üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir.
Çalışmanın dikkat çekici bulgularından biri, entinostat tedavisinin model organizmalarda lenfoma başlangıcını geciktirmesi ve bazı vakalarda tümör gelişimini önlemesidir. Bu sonuçlar, HDAC inhibitörlerinin ALCL tedavisinde dirençle başa çıkmada potansiyel bir çözüm olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, entinostat daha önce tedaviye dirençli hastalardan elde edilen tümör hücrelerinde de etkili bulunmuş ve direnç vakalarında yeni bir umut ışığı yakalamıştır.
Ancak HDAC1’in genetik olarak T hücrelerinde yok edilmesi beklenenin aksine tümör büyümesini ciddi şekilde hızlandırmıştır. Bu durum, HDAC1’in bazı hastalık aşamalarında tümör baskılayıcı görevler üstlenebileceğini ve kromatin organizasyonunu koruyarak anormal sinyal yollarının kontrolünde önemli rol oynayabileceğini işaret etmektedir. Dolayısıyla HDAC1’in rolü bağlama bağlı olarak değişmekte, hem tümör baskılayıcı hem de tümör destekleyici etkiler gösterebilmektedir.
Moleküler analizler, HDAC1 yokluğunda kromatin yapısında önemli değişikliklere ve gen ekspresyon desenlerinde dramatik farklılıklara yol açtığını ortaya koymuştur. Özellikle, kanser hücrelerinin büyüme ve hayatta kalmasını destekleyen PDGFRB-STAT5 sinyal yolu ile T hücre reseptörüne bağlı sinyal ağlarında belirgin artışlar gözlemlenmiştir. Bu sinyal yollarının aşırı aktivasyonu, ALCL’nin ilerleyişi ve yayılımı için temel mekanizmalardan biridir ve HDAC1’in bu etaplarda dengeleyici rolünü göstermektedir.
Bu çift yönlü işlev, HDAC inhibitörlerinin ALCL tedavisinde kullanılmasının karmaşıklığını artırmakla beraber, epigenetik regülasyonun kanser gelişiminde oynadığı önemli rolü daha iyi anlamamızı sağlar. Böylece tedavi seçiminde hastanın moleküler ve hücresel bağlamının göz önünde bulundurulması gerektiği anlaşılmıştır. İzole ve gelişigüzel HDAC1 inhibisyonu, aksine tümör hızını arttırabileceği için tedavi stratejilerinde dikkatli planlama gerektirmektedir.
Hastalık açısından da, ALCL vakalarının yüzde 60-80’inde “anaplastik lenfoma kinaz” (ALK) gen füzyonunun bulunması, bu alt grubun özgün moleküler hedeflere ve klinik özelliklere sahip olduğunu göstermektedir. ALK-pozitif ALCL, ALK kinazına yönelik geliştirilen hedefe yönelik tedavilerle prognozda iyileşme gösterse de direnç oluşumu halen zorlayıcıdır. Bu bağlamda HDAC inhibitörleri, direnç gelişen veya nüks eden ALK-pozitif ALCL’lerde tamamlayıcı ve bütünleyici bir tedavi opsiyonu olarak önem kazanmıştır.
Gelecek klinik denemeler, entinostat gibi HDAC inhibitörlerinin özellikle ALK-pozitif ve tedaviye dirençli hastalar için spesifik tasarlanması gerektiğini ortaya koymaktadır. Böylece sadece yeni bir tedavi stratejisi sunmakla kalmayıp, aynı zamanda tümör hücrelerinin epigenetik ortamını yeniden programlayarak bunları diğer hedefe yönelik veya immünoterapötik ajanlara karşı daha duyarlı hale getirme potansiyeline sahiptir.
İlerleyen bilimsel araştırmalarda, HDAC1’in diğer epigenetik düzenleyiciler ve sinyal yolları ile etkileşimlerinin tüm lenfoma evrelerinde nasıl değiştiğinin detaylandırılması gerekmektedir. Ayrıca, HDAC hedefli tedavilere yanıtın önceden tahmini amacıyla biyobelirteçlerin tanımlanması da önemli araştırma alanları arasındadır. Çoklu omik ve tek hücre analiz teknolojileri, bu karmaşık regulasyon ağlarının daha iyi çözülmesine olanak tanıyacaktır.
Sonuç olarak, bu önemli çalışma ALCL patogenezinde epigenetik düzenleyicilerin rolünü derinlemesine incelemiş ve hastalığın moleküler düzeyde daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır. HDAC1’in hem tümör geliştirme hem de baskılama işlevleri arasındaki hassas denge, daha etkili ve kişiye özel tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesinde kritik bir parametre olarak ön plana çıkmaktadır.
Lenfoma ile mücadelede, entinostat gibi HDAC inhibitörlerinin özellikle dirençli vakalarda tümörün başlangıcını geciktirme veya önleme potansiyeli, hastalar ve klinisyenler için büyük bir umut ışığıdır. Bu disiplinlerarası araştırma, moleküler biyoloji, farmakoloji ve klinik uygulama alanlarını birleştiren örnek bir iş birliği olarak kanser tedavisindeki en karmaşık zorlukların üstesinden gelinmesinde yeni ufuklar açmıştır.
—
Araştırma Konusu:
ALK-pozitif anaplastik büyük hücreli lenfomada HDAC1’in epigenetik rolü ve HDAC inhibitörleri ile tedavi potansiyeli
Makale Başlığı:
HDAC1 acts as a tumor suppressor in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma: implications for HDAC inhibitor therapy
Haberin Yayın Tarihi:
2 Nisan 2025
Web References:
https://doi.org/10.1038/s41375-025-02584-9
Doi Referans:
10.1038/s41375-025-02584-9
Anahtar Kelimeler:
Lymphoma, Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALK-positive ALCL, HDAC1, Histone Deacetylase, Epigenetics, HDAC Inhibitors, Entinostat, T-Cell Lymphoma, Cancer Therapy, PDGFRB-STAT5 Signaling, Treatment Resistance
